Tuberculoza Pulmonară: Agentul Etiologic, Infecția Latentă și Tuberculoza Primară
Agentul Etiologic al Tuberculozei
Definiție
- Boală infecto-contagioasă
- Boală endemică
- Produsă de Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch)
- Granuloame + inflamație + distrucție
- Pulmonară, rareori extrapulmonară
- Evoluție cronică, consumptivă și uneori fatală
Etiologie
- Complexul Mycobacterium tuberculosis (MT) = Tuberculoza
- M. tuberculosis
- M. bovis - rar (transmitere digestivă)
- M. africanum - rar (Africa Centrală și Occidentală)
- Alte micobacterii = Micobacterioze
- Patogene: M. leprae (lepra)
- Condiționat patogene: M. kansasii, M. scrofulaceum, complexul MAC (M. avium-intracellulare), etc.
Micobacterioze
NU ESTE TUBERCULOZĂ!
- [!] M. avium intracel- lulare complex (MAC)
- [!] M. kansasii
- [!] M. abscessus
- [!] M. chelonae
- [!] M. fortuitum
- [!] M. gordonae
- [!] М. хеnорі
- [!] M. malmoense
Situri de Boală
- Pulmonar (nodular și interstițial în lobul mijlociu la femei sau boală fibrocavitară la bărbați fumători de vârstă mijlocie)
- Diseminată (de obicei în HIV)
- Hipersensibilitate pulmonară (“hot-tub lung”)
- Limfadenită la copii
- Pulmonar (similar cu Mycobacterium tuberculosis complex, de obicei la bărbați de vârstă mijlocie)
- Diseminată (în HIV)
- Boală de piele, țesut moale și os
- Pulmonar (de obicei în bronșiectazie și la femei mai în vârstă, nefumătoare)
- Pulmonar (similar cu M. abscessus)
- Pulmonar (similar cu M. abscessus)
- Rareori patogen (poate fi semnificativ la gazda imunocompromisă)
- Pulmonar (boală fibrocavitară în BPOC)
- Instrumente chirurgicale contaminate cauzând infecții osoase/țesuturi moi
Istoric
- Identificată la mumiile egiptene și schelete din epoca de piatră
- Hipocrate găsește legătura cauzală între ftizie-hemoptizie și intuiește caracterul contagios
- Evul Mediu - localizare pulmonară însoțită de casexie - Oftica
- 1720 - Sir Percival Pott descrie tuberculoza osoasă cu localizare vertebrală
- 1810 - Braille descrie tuberculii și evoluția spre ulcerare
- 1882 Robert Koch descrie pentru prima dată agentul etiologic al tuberculozei Mycobacterium tuberculosis
- 1921 Calmette și Guerin prepară vaccinul antituberculos după 13 ani de cercetare
- 1943: Era medicamentelor antituberculoase
- Waksman descoperă SM 1943, HIN 1952, RMP 1965
- Ioan Cantacuzino 1926 conservă tulpina originală de BCG
- 1926-1928 primul dispensar antituberculos la Cluj
- 1942 Leon Daniello - profesor titular la Catedra de Ftiziologie
- 24 martie 2023 - Ziua Mondială de luptă împotriva tuberculozei
Definiții
- Infecția tuberculoasă = infecția latentă cu M.t., fără manifestări clinice, Rx sau bacteriologice
- Tuberculoza activă (boală) = prezența manifestărilor clinice și/sau Rx determinate de multiplicarea M.t. și de răspunsul organismului
- Cazul de tuberculoză = pacientul cu TB activă confirmată bacteriologic / diagnosticat de un medic, la care se decide inițierea tratamentului antituberculos
Epidemiologie
- Interacțiunea dintre organismul indemn și M.t. rămâne în 70% din situații indiferentă și doar în 30% din situații se soldează cu infectarea organismului.
- Infecția la rândul ei se menține latentă într-o proporție de peste 90% din cazuri.
- Mai puțin de 10% se transformă în îmbolnăvire precoce sau tardivă.
Date din România
- 2002: incidența de 142.2/100.000
- 2020: incidența de 37.3/100.000
Factori de Risc
- Contact cu grupuri de risc înalt
- Deficiență imunologică (infecția HIV, corticosteroizi sau terapie imunosupresivă, medicamente chimioterapice, deficiență nutrițională, diabet, boală renală cronică)
- Stil de viață (consumul de droguri/alcool, persoanele fără adăpost, suprapopularea în penitenciare)
- Susceptibilitate genetică
Patogeneza
- Mycobacterium tuberculosis este un bacil acid-alcoolo rezistent, ușor curbat, de 0,2 - 0,5 microni în diametru și 2-4 microni în lungime.
- Creștere lentă, timp de multiplicare în jur de 18-24 ore, sunt necesare minim 3 săptămâni pentru apariția coloniilor vizibile pe mediile solide de cultură (6-8 săptămâni) și 1-2 săptămâni pentru mediile lichide de cultură.
- Este un germen obligatoriu aerob, țesuturile bogate în oxigen fiind cele mai susceptibile de a fi invadate.
- Principala cale de transmitere - aeriană!
Caracteristicile M.t.
- Rezistență deosebită: lipide (hidrofobia), gruparea în grămezi, înveliș organic (salivă)
- Rezistență la frig: -180°C, rezistență la uscăciune
Distrugerea
- UV: componenta UV a luminii albe, mor în 10 minute
- Căldură umedă: fierbere, autoclavare/timp raportat la gradul de infectare, 2 minute prin fierbere
- Substanțe antiseptice: formol la 50 grade, cloramină 5-10%, lizol, detergenți cationici, clorură de var 20%
- Medicamente antituberculoase (bactericide/bacteriostatice)
Acido-alcoolo rezistența
- În colorarea Ziehl-Neelsen, carbol-fuchsina determină colorarea în roșu
- Datorită impermeabilității relative la coloranții acizi în laborator, aceste microorganisme sunt denumite “bacili acid-alcoolo-rezistenți/BAAR”
Surse de Infecție
- Bolnavii cu tuberculoză pulmonară reprezintă pericolul epidemiologic cel mai mare, tuberculoza pulmonară fiind cea mai frecventă (90%).
- Bolnavii cu tuberculoză extrapulmonară cu leziuni active și deschise sau fistulizate (ganglionare, osteoarticulare, urogenitale, cutanate, etc)
- Animalele bolnave de tuberculoză - bovinele infectate cu micobacterii de tip bovin răspândesc infecția prin produsele lor naturale și patologice (lapte, fecale, urină).
Transmiterea Tuberculozei
Căi de Pătrundere a M.t.
- Calea aeriană (tuse, cântat, strănut, vorbit) - cea mai frecventă (90%)
- Se realizează prin nucleele de picătură, “picăturile Flugge”, pe care bolnavul le proiectează la distanță, vorbind sau tușind, pe o rază de 0.8-1.5 m
- O cavernă de 2 cm conține 100 milioane de bacili!
- Este necesară inhalarea doar a unui număr mic de bacterii (1-2 bacili) pentru dezvoltarea infecției, dar nu toți cei care sunt infectați dezvoltă boala activă.
Condiții:
- Densitatea mare a bacililor în jurul marilor eliminatori
- Legătura strânsă, intimă, prelungită între sursă și contact
- Frecvența mare a tusei, strănutului la surse
- Apărarea bronho-pulmonară deficitară la cei expuși
Istoria Naturală a Bolii
- Infecția se menține latentă într-o proporție de peste 90% din cazuri.
- Mai puțin de 10% se transformă în îmbolnăvire precoce sau tardivă, constituind astfel două entități clinice distincte care diferențiază atitudinea terapeutică și monitorizarea tuberculozei:
- Infecția tuberculoasă latentă
- Tuberculoza boală: precoce/primară sau tardivă/secundară
La Persoanele Imunocompetente:
- Risc de îmbolnăvire = 5-10% în primii 3-5 ani și de 5% pentru restul vieții
- Risc crescut: vârste extreme (copii sub 4 ani sau vârstnici) și infecția HIV/boala SIDA (5-8% în primul an și până la 50% pentru restul vieții)
Mecanisme de Producere a Bolii
Mecanismul Exogen:
- Îmbolnăvirea se produce prin contaminarea de la un pacient cu tuberculoză, cu microscopie pozitivă
Mecanismul Endogen:
- Îmbolnăvirea se produce prin reactivarea leziunilor
Factori Implicați în Reactivarea Tuberculozei Latente:
- Co-infecția HIV
- Terapia imunosupresoare (chimioterapie/tratamentul cu anticorpi monoclonali), corticosteroizi
- Diabetul zaharat
- Boala cronică de rinichi în stadiul terminal
- Malnutriția
- Îmbătrânirea
Metode de Screening versus Metode Diagnostice
Screening:
- IDR (intradermoreacția la PPD), test Quantiferon
- IDR are valoare diagnostică doar în cazul copiilor din focar de tuberculoză
Diagnostic:
- Radiografia toracică anterio-posterioară și de profil
- Investigații bacteriologice (microscopie directă și mediu de cultură)
- Examen HP
- Teste PCR - GeneXpert
GOLD STANDARD DIAGNOSTIC:
- Cultivarea M.t. pe mediul de cultură
Radiografia Toracică
Elemente ce POT Sugera o Tuberculoză Pulmonară:
- Localizarea imaginii la vârful pulmonului în segmentele apico-dorsale sau apicale ale lobului inferior
- Aspectul polimorf al imaginilor: cavitare, infiltrative, nodulare, coexistând cu calcificări și sechele pleurale
- Asimetria imaginilor bilaterale, imagini miliare foarte fine, dinamica lentă a imaginilor
- CT torace - precizare exactă a sediului și a extinderii +/- existența/detaliile unor leziuni (caverne, bronhii dilatate, tumori) din hil și mediastin, care nu apar pe o radiografie obișnuită
Testul Cutanat la Tuberculina (IDR)
Utilizări:
- Instrument de screening (în scop diagnostic și epidemiologic) pentru depistarea infecției cu MTB
- În scop diagnostic pentru evidențierea sensibilizării la tuberculină în cazul unei suspiciuni de infecție TB la copiii simptomatici sau la cei din focare TB (simptomatici sau nu) cu ocazia anchetei epidemiologice.
- Metodă de investigație epidemiologică pentru calculul prevalenței infecției și a riscului anual de infecție (RAI), ca indicatori ai endemiei TB.
Interpretarea:
- Reacția negativă ≤ 9 mm - eventuală alergie post-vaccinală BCG (în primii ani după naștere) sau o infecție cu micobacterii netuberculoase
- Reacția moderată 10-14 mm = sugerează infecția naturală cu MTB
- Reacția tuberculinică ≥ 5 mm este considerată pozitivă la cei cu mare risc de progresie spre boală prin tratamente imunosupresoare, transplanturi de organe, tratament imunosupresor
Limitele Interpretării:
- Reacții fals-pozitive: vaccinarea BCG, tehnică/interpretare incorectă a IDR, infecțiile cu micobacterii atipice (datorită reactivității încrucișate cu micobacteriile netuberculoase și cu vaccinarea BCG), efect booster, copil alergic la proteine, tuberculina inactivată prin depozitare.
- Reacții fals-negative: forme severe de tuberculoză la sugar și copilul mic, infecție HIV, infecții virale (varicela, rujeolă), la cei cu vârste extreme și la cei cu boală activă, medicație imunosupresivă (corticoizi, anti TNF alfa), afecțiuni limfatice (limfom Hodgkin/non-Hodgkin, leucemie, sarcoidoză), imunodeficiență primară, vaccinări recente cu virusuri vii, malnutriție/hipoproteinemie, stare de șoc, tehnică/citire incorectă, etapa inițială a infecției tuberculoase (înainte de constituirea răspunsului imun - “fereastra anergic”).
Examinarea Bacteriologică
Microscopia Directă
-
Colorarea Ziehl-Neelsen
- Sensibilitatea examenului este relativ mică, identificând agentul patogen doar în produsele patologice bogate în bacili (peste 5.000-10.000 germeni/ml) și nu oferă informații asupra viabilității bacililor, identității, sensibilității la medicamente
- Avantaje - durată, cost, repetabilitate
- Frotiu de spută ce arată pe lângă celule și alte resturi colorate în albastru și numeroși bacili colorați în roșu, adică BAAR (Ziehl-Neelsen, 1000x)
-
Colorarea cu fluorocromi (auramină, rodamină)
- Utilizează microscopul cu fluorescență
Cultura
- Cultura pe mediu solid Löwenstein-Jensen constituie “standardul de aur” pentru diagnosticul de confirmare TB - sensibilitate de 80-85% și specificitate de până la 98%.
- Se efectuează pentru toate produsele patologice chiar dacă frotiul este negativ.
- Cultura pe mediu lichid permite detectarea rapidă a micobacteriilor după 1-2 săptămâni.
- Metodele rapide de cultură disponibile în România includ sistemul BACTEC MGIT și VersaTREK, dar aceste metode sunt mai scumpe și mai puțin disponibile.
Alte Metode
Testarea Genetică
- Teste de amplificare nucleară (Antigen MP164) identifică rapid (în maxim 15 minute) complexul MIB.
- Consta în folosirea reacției în lanț a polimerazei (PCR, polymerase chain reaction) pentru a replica și apoi identifica ADN-ul micobacterian.
- Sistemul GeneXpert Ultra (Xpert MTB/RIF) este o metodă moleculară de screening rapid.
IGRA
- Teste de detecție a interferonului gamma (IGRAs) realizate pentru diagnosticul infecției tuberculoase latente, nu confirmă tuberculoza activă.
- În prezent sunt disponibile la nivel global două teste IGRA: QuantiFERON-TB Gold (QFT) și T-Spot.TB (T-Spot).
Examen Histopatologic (HP)
- Locuri de puncție: pleura, ganglion, os, membrane sinoviale, pericard, peritoneu, etc., extrem de rar plămân/perete bronșic.
- Examenul fibrobronhoscopic este o metodă de investigație în TB, mai ales în stabilirea vindecării și evaluării sechelelor.
- Explorarea funcțională respiratorie ilustrează gradul reducerii funcționale a suprafeței pulmonare și a căilor aeriene, starea de distribuție a ventilației, tulburările de difuziune și starea gazelor din sângele arterial.
Infecția Tuberculoasă Latentă (ITBL)
Definiție
- ITBL este caracterizată prin prezența MTB în organism, fără semne și simptome/parametrii radiologici/bacteriologici de boală TB activă.
- Aproximativ o treime din populația lumii este infectată cu MTB.
- Fără tratament, aproximativ 5-10% din persoanele cu ITBL vor trece la stadiul de boală activă la un moment dat pe parcursul vieții, riscul crescând în condiții de scădere a imunității.
Diagnostic
- Testele pentru diagnosticul ITBL sunt:
- IDR la tuberculina: utilizat ca metodă convențională curentă pentru depistarea infecției cu M.t.
- Testele de detectare a interferonului gamma (IGRAs)
- ITBL diagnostic: se recomandă utilizarea unui algoritm de screening al ITBL bazat pe circumstanțe.
Tratament
- Reducerea riscului de boală activă (TPI) este o intervenție importantă pentru prevenire.
- Indicațiile TPI:
- Copii > 12 luni, improbabil să aibă TB activă pe baza screeningului de simptome, contact cu caz de TB:
- Izoniazidă (H) = 10 mg/kgc/zi zilnic timp de 6 luni (maxim 300 mg/zi)
- Izoniazidă + Rifampicină - timp de 3 luni
- Adulți cu imunosupresie (HIV, terapie cu anti TNF alfa) care au DR pozitiv și nu este probabil să aibă TB activă:
- Izoniazidă (H) = 5 mg/kgc/zi zilnic timp de 6 luni (maxim 300 mg/zi)
- Copii > 12 luni, improbabil să aibă TB activă pe baza screeningului de simptome, contact cu caz de TB:
Profilaxie
- În anumite grupuri cu ITBL, chimioprofilaxia este oferită pentru a reduce riscul de infecție activă:
- Contactele familiale și apropiate ale pacienților cu TB pulmonară sau laringiană
- Personalul medical
- Imigranți recenți din țări cu risc înalt
- Pacienți imunodeprimați, cum ar fi cei cu infecție HIV
- Cei care urmează să înceapă un tratament cu agenți biologici (de exemplu, infliximab)
- Cei care urmează să primească un transplant de celule stem sau de organ solid
Tuberculoza Primară
Definiție și Concept
- Ansamblul modificărilor biologice, anatomo-radiologice și clinice apărute în urma primului contact cu bacilul Koch.
- Apare în copilărie sau adolescență.
- Bacilul interacționează cu macrofagele alveolare și este ingerat.
- Ulterior apare reacție inflamatorie cu necroză tisulară și formarea unui granulom.
Diagnosticul
- Dificil de stabilit, produse paucibacilare, abordare sistemică.
- Context epidemiologic - contact cunoscut cu un caz de tuberculoză cu bacteriologie pozitivă.
- Examen bacteriologic convențional pozitiv în aspiratul gastric matinal sau bronșic, spută indusă sau emisă spontan și molecular (GeneXpert Ultra).
Tratamentul
- Medicamentele antituberculoase esențiale utilizate la copii sunt identice cu cele folosite la adulți, dozele fiind ajustate conform greutății corporale.