21. BOLILE DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

BOLILE DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

1. Definiție

Afecțiuni ale sistemului nervos central în care se produce distrucția tecii de mielină – proces de demielinizare.

2. Fiziopatologie

Caracterizate de:

• Inflamație locală
• Demielinizare
• Degenerescență axonală și neuronală

3. Anatomopatologie

• Leziuni de demielinizare cu caracter multifocal diseminat, predominant la nivelul substanței albe și în mai mică măsură la nivelul substanței gri
• Demielinizarea fibrelor nervoase de la nivelul sistemului nervos central cu o relativă cruțare a celorlalte elemente ale țesutului nervos (corpi neuronali, celule gliale, astrocite)
• Infiltrat inflamator cu distribuție predominant perivasculară

4. Principalele afecțiuni demielinizante:

1. Scleroza multiplă
2. Neuromielita optică (boala Devic)
3. Encefalomielita acută diseminată (ADEM)
4. Demielinizarea în contextul unor boli autoimune (LES, Sjogren, Behcet), sarcoidoza

---

5. SCLEROZA MULTIPLĂ

5.1. Epidemiologie

• Adult tânăr (20-40 de ani)
• F:B = 2.5:1
• Gradient nord-sud – creșterea incidenței odată cu creșterea distanței de la ecuator
• Prevalența 120/100.000
• Componentă genetică – risc de 2-5% în cazul fraților, 25-30% gemeni monozigoți

5.2. Etiologie

• Neclară
• Factori de mediu care acționează pe un teren de susceptibilitate genetică

Factori genetici:

• Prezența alelei HLA DRB1*15:0 identificată la 14% dintre locuitorii Europei de nord și 19% dintre locuitorii Europei de sud

Factori de mediu și stil de viață:

• Infecții virale (EBV, HSV 1, HSV 2, HSV6, rubeola, oreion)
• Fumatul (induce disfuncții ale sistemului imun asociat mucoasei respiratorii)
• Solvenți organici (stimulează statusul proinflamator)
• Lipsa expunerii solare, deficitul de vitamina D (efect imunoreglator și imunosupresiv)
• Obezitatea (menține un status proinflamator)
• Dezechilibrul microbiotei intestinale

5.3. Fiziopatologie

• Incomplet elucidată
• Două teorii patogenetice:
  1. Activarea celulelor imune în periferie (sânge) urmată de pătrunderea în SNC prin bariera hemato-encefalică și inițierea demielinizării.
  2. Inflamația și distrucția oligodendrocitelor inițial în SNC, antigenele rezultate fiind drenate la nivelul ganglionilor limfatici, favorizând proliferarea și migrarea limfocitelor T spre SNC.

Secvența patogenetică:

• Antigenele SNC (proteina bazică a mielinei, proteina proteolipidică, glicoproteina oligodendrocitelor) ajung la nivelul ganglionilor limfatici cervicali.
• În ganglionii limfatici sunt preluate de celulele prezentatoare de antigen – APC (celule dendritice) și prezentate limfocitelor T imature.
• Limfocitele T trec printr-un proces de activare, proliferare și diferențiere, devenind celule T efectoare: helper (CD4) și citotoxice (CD8) și reglatoare (Tregs).
• Limfocitele T helper CD4 se diferențiază în Th1, Th2, Th17.
• Limfocitele T citotoxice CD8 se diferențiază în celule efectoare și celule T cu memorie.
• Limfocitele T traversează bariera hemato-encefalică și pătrund în SNC, unde sunt reactivate la contactul cu resturile mielinice prezentate de celulele dendritice, microglii și celulele B din SNC.
• Limfocitele T secretă citokine proinflamatorii (IL17, IL23, IFN-γ, TNF alfa) și stimulează producția de radicali liberi de oxigen, glutamat și proteaze, declanșând și întreținând o reacție inflamatorie locală.
• Limfocitele T, prin intermediul citokinelor, activează limfocitele B care inițiază secreția de anticorpi împotriva mielinei.
• Apar “plăci” lezionale predominant la nivelul substanței albe, dar și în substanța gri.

5.4. Anatomopatologie

• Leziuni recente – demielinizare totală sau parțială cu o cruțare axonală relativă.
• Leziuni vechi – aspect cavitar.

5.5. Manifestări clinice

Simptome precoce:

• Scăderea forței musculare
• Fatigabilitate
• Parestezii

Sindroame tipice pentru scleroza multiplă:

• Neurită optică
• Mielită transversă
• Ataxie cerebeloasă
• Sindroame de trunchi cerebral (vertij, nevralgie trigeminală, pareză facială, disartrie, diplopie)

Neurita optică:

• Scădere parțială sau completă a acuității vizuale la un ochi cu durată de câteva zile
• Durere la nivelul globului ocular accentuată de mișcările sau palparea acestuia
• Defecte de câmp vizual (scotom de tip central, cvadranopsii, hemianopsii)
• 50% dintre pacienții cu nevrită optică recuperează complet defectul de vedere

Mielita transversă:

• Parapareză (sau paraplegie) asimetrică cu evoluție rapidă însoțită de pierderea sensibilității profunde la nivelul membrelor inferioare, tulburări sfincteriene și semn Babinski prezent bilateral
• IRM - leziuni focale cu caracter demielinizant la nivelul medular corespunzător, uneori cu captare de contrast

5.6. Alte semne și simptome la debut:

• Afectarea cerebelului/trunchiului cerebral
• Tulburări de echilibru, vertij, nistagmus, tulburări de coordonare
• Tulburări de vedere (diplopie frecvent)
• Pareza facială
• Surditate, tinnitus
• Durere facială (nevralgie trigeminală)
• Deficite motorii, tulburări de mers
• Depresie, sentimente de inutilitate, izolare socială
• Crize epileptice

5.7. Semne și simptome în evoluție:

• Tablou clinic sugestiv pentru implicarea nervilor optici, cerebelului, trunchiului cerebral și măduvei spinării
• Ataxie spastică și tulburări ale sensibilității profunde
• Parapareză spastică asimetrică cu alterarea sensibilității vibratori
• Deteriorare cognitivă, scădere a atenției, deteriorare a funcției executive și a memoriei, creșterea vitezei de reacție - “demență subcorticală”
• Tulburările de dispoziție – “la belle indifference”, depresie
• Tulburări sfincteriene, tulburări de dinamică sexuală
• Oboseală cronică

5.8. Factori precipitanți ai puseelor:

• Definiție puseu: tulburare neurologică cu durată de minim 24 ore în absența unor semne de infecție, care are ca substrat fiziopatologic inflamația acută validată imagistic prin leziuni captante de contrast
• Durată de 30 de zile ca interval minim de timp între două pusee diferite
• Factori precipitanți: infecțiile, traumatismele, stresul și sarcina

5.9. Forme clinice:

1. Recurent remisivă:

   • Atacuri recurente imprevizibile ale disfuncțiilor neurologice, urmate de o recuperare totală sau parțială
   • Nu există progresie a leziunilor între atacuri

2. Secundar progresivă:

   • Evoluție progresivă a dizabilității și a leziunilor neurologice fără pusee
   • Poate apărea la scurt timp după debutul bolii sau după mulți ani

3. Primar progresivă:

   • Progresie gradată a dizabilității și a deficitelor neurologice încă de la debut
   • Formă rară de boală
   • Predomină leziunile la nivelul măduvei spinării

4. Progresivă cu recăderi:

   • Progresie gradată a dizabilității de la debutul bolii, cu exacerbări acute ale simptomatologiei și remisie parțială

5. Benignă:

   • Pusee cu durată de zile sau săptămâni, remisiuni complete, la intervale mari de timp, fără progresie a dizabilității

6. Sindrom clinic izolat:

   • Prim episod de simptomatologie neurologică cu durata mai mare de 24 ore, având la bază una sau mai multe leziuni demielinizante localizate la nivelul SNC
   • Pacienții cu leziuni demielinizante la IRM prezintă un risc crescut de a dezvolta scleroză multiplă (60-80%)

5.10. Puncția lombară și examenul LCR:

• Ușoară pleiocitoză (6-20 elemente/mm3, întotdeauna <50 elemente/mm3)
• Benzile oligoclonale (imunoglobuline) în LCR
• Indexul IgG în LCR

5.11. Imagistică:

• RMN obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de scleroză multiplă
• Leziuni hiperintense în secvențele T2 și FLAIR
• Multiple leziuni rotund-ovalare sau lineare, periventriculare, subcorticale și/sau infratentoriale
• Leziuni cronice – black holes hipointense T1
• Leziuni active – gadolinofile hiperintense în secvența T1

5.12. Potențiale evocate:

• Clarificarea diagnosticului
• Vizuale, auditive, somestezice
• Modificarea potențialelor evocate vizuale – 60-70% din pacienți

5.13. Diagnostic:

• Se bazează pe asocierea de semne clinice și paraclinice
• Obiectivarea diseminării în timp și spațiu a leziunilor cu caracter inflamator
• “Dissemination in time and space and no better explanation”

5.14. Criteriile Barkhof de diagnostic IRM:

• 1 leziune cerebrală sau spinală captantă de gadoliniu sau 9 leziuni cerebrale și/sau spinale hiperintense în secvența T2 dacă nu există nici o leziune captantă de gadoliniu
• 1 sau mai multe leziuni cerebrale infratentoriale sau spinale
• 1 sau mai multe leziuni juxtacorticale
• 3 sau mai multe leziuni periventriculare
• 3 din 4 criterii - IRM pozitiv pentru scleroză multiplă

5.15. Criteriile McDonald:

1. ≥ 2 pusee și semne clinice obiective pentru mai multe leziuni:

   • Nici una

2. ≥ 2 pusee și semne clinice obiective pentru o leziune:

   • Diseminarea în spațiu demonstrată prin:
     • Criterii IRM
     • Mai mult de două leziuni sugestive la examenul IRM și examen LCR sugestiv pentru scleroză multiplă
     • Se va aștepta apariția altor pusee clinice

3. 1 puseu și semne clinice obiective pentru mai mult de două leziuni:

   • Diseminarea în timp demonstrată prin:
     • Criterii IRM
     • Apariția celui de-al doilea puseu

4. 1 puseu și semne clinice obiective pentru o leziune (sindrom clinic izolat):

   • Diseminarea în spațiu demonstrată prin:
     • Criterii IRM
     • Mai mult de două leziuni sugestive la examenul IRM și examen LCR sugestiv pentru scleroza multiplă
   • Diseminarea în timp demonstrată prin:
     • Criterii IRM
     • Apariția celui de-al doilea puseu

5. Progresie neurologică insidioasă sugestivă pentru scleroza multiplă:

   • Progresie a bolii timp de 1 an și 2 din următoarele:
     • IRM pozitiv (9 leziuni T2 sau mai mult de 4 leziuni T2 și PEV modificate)
     • IRM medular pozitiv (mai mult de 2 leziuni focale)
     • Examen LCR sugestiv pentru scleroza multiplă

5.16. Diagnostic diferențial:

• Variante ale sclerozei multiple:

  • Scleroza concentrică Balo
  • Scleroză mielinoclastică difuză (boala Schilder)
  • Varianta Marburg a sclerozei multiple acute
  • Scleroza multiplă forma pseudotumorală
  • Neuromielita optică (boala Devic)

• Encefalitele și encefalomielitele postinfecțioase:

  • Encefalomielită acută diseminată (ADEM)
  • Mielită acută transversă postinfecțioasă
  • Infecții spirochetale (neuroborelioză, neurosifilis)
  • Infecții cu retrovirusuri (HIV, HTLV)
  • Infecții cu virusuri herpetice
  • Infecția cu virusul JCV (John Cunningham Virus)

• Alte afecțiuni inflamatorii non-demielinizante:

  • Sarcoidoza
  • Lupus eritematos sistemic cu afectare cerebrală
  • Behcet
  • Sindrom antifosfolipidic

• Tulburări endocrine și metabolice:

  • Disfuncții tiroidiene
  • Deficitul de vitamină B12
  • Deficitul de vitamină E
  • Deficitul de folați
  • Homocisteinemia
  • Mielinoliză centrală pontină

• Neoplazii:

  • Metastaze cu localizare la nivel SNC
  • Limfomul intravascular

• Afecțiuni vasculare:

  • Boala de vase mici (lacunarism cerebral, boala Binswanger)
  • Embolii cerebrale multiple
  • Migrenă
  • Vasculita primară a SNC (PACNS)
  • CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)

5.17. Tratament:

• Nu există tratament etiologic
• Tratament care modifică evoluția bolii:
  • Reduce numărul de pusee
  • Reduce severitatea puseelor
  • Scăderea duratei puseelor
  • Creșterea intervalului liber între două pusee
  • Întârzierea momentului instalării formei secundar progresive
  • Încetinirea instalării dizabilității neurologice
  • Creșterea calității vieții pacienților și creșterea speranței de viață a acestora

5.18. Tratamentul imunomodulator:

1. Interferon beta-1a:

   • Indicație în forma recurent remisivă și sindromul clinic izolat
   • Efecte adverse: simptome flu-like, migrenă, tulburări depresive, extrasistole, hipertensiune pulmonară
   • Rebif 44 µg s.c. x3/săptămână
   • Avonex 30 µg i.m.x1/săptămână

2. Interferon beta-1b:

   • Indicație în tratamentul formei recurent remisive și secundar progresive
   • Efecte adverse: simptome flu-like, transpirații, stare de rău, migrenă
   • Betaferon 250 µg s.c. la 2 zile

3. Glatiramer acetat:

   • Indicație în tratamentul formei recurent remisive și sindromului clinic izolat
   • Acționează similar proteinei de bază a mielinei
   • Efecte adverse: dispnee, extrasistole, flushing, lipodistrofie la locul de injectare
   • Copaxone 20mg s.c. x1/zi sau 40mg s.c. x3/săptămână (la interval de cel puțin 48h)

4. Teriflunomida:

   • Indicație în tratamentul formei recurent remisive
   • Efecte adverse: cefalee, greață, vărsături, dureri abdominale, HTA, creșterea izolată a ALAT, leucopenie
   • Aubagio 14mg p.o. x1/zi

5. Dimetil-fumarat:

   • Indicație în tratamentul formei recurent remisive
   • Efecte adverse: flushing (hiperemie facială tranzitorie), diaree, greață, dureri abdominale
   • Tecfidera 120mg x 2/zi p.o. în primele 7 zile, ulterior 240mg x 2/zi p.o.

6. Fingolimod:

   • Indicație în tratamentul formei recurent remisive în formele active de boală
   • Efecte adverse: cefalee, tuse, tulburări depresive, creșterea enzimelor hepatice
   • Gilenya 0.5mg p.o. x 1/zi

5.19. Anticorpii monoclonali:

Îndreptați împotriva diferitelor elemente ale răspunsului inflamator. Se indică în cazul pacienților cu scleroză multiplă recurent remisivă în formele foarte active cu pusee frecvente și leziuni active sau încărcare lezională mare pe RM cerebral.

1. Natalizumab:

   • Anticorp monoclonal îndreptat împotriva alfa-integrinelor
   • Blochează adeziunea limfocitelor și a monocitelor la celulele endoteliale și implicit migrarea lor prin peretele vascular
   • Risc de leucoencefalopatie multifocală progresivă la pacienții JC virus pozitivi
   • Tysabri 300mg p.e.v. x 1/lună

2. Alemtuzumab:

   • Țintă: antigenul CD-52 de la nivelul limfocitelor T și B
   • Reduce numărul de limfocite T circulante
   • Efecte adverse: purpura trombocitopenică idiopatică, tiroidita autoimună
   • Lemtrada – 2 cicluri anuale de câte 5 zile consecutiv, respectiv de 3 zile în anul următor

3. Ocrelizumab:

   • Țintă: antigenul CD-20 de pe suprafața limfocitelor B
   • Reduce numărul de limfocite B circulante
   • Efecte adverse: infecții cutanate, respiratorii, reacții asociate administrării perfuziei
   • OCREVUS – o perfuzie la 6 luni

4. Rituximab:

   • Anticorp monoclonal îndreptat împotriva limfocitelor CD20
   • Eficiența în tratamentul sclerozei multiple este încă în studiu
   • Mabthera

5.20. Tratamentul imunosupresor:

1. Mitoxantrona:
   • Se indică în forma secundar progresivă
   • Singurul imunosupresor aprobat pentru tratamentul sclerozei multiple
   • Cardiotoxicitate severă
   • Reacții hematologice
   • Onkotrone 12mg/m2 suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni cu o doză maximă cumulativă de 140mg/m2

5.21. Tratamentul puseului:

• Glucocorticoizi în doze mari i.v.
• Ameliorează viteza de recuperare a pacienților
• Scade durata și gradul de severitate al puseelor
• Scade numărul de leziuni captante de gadoliniu la examenul IRM cerebral
• Metilprednisolon 1000mg în microperfuzie zilnic timp de 3-5 zile
• Dexametazonă 8-12mg i.v. la 8-12h timp de 3-7 zile urmată de administrare orală
• Prednison p.o. 60-80mg/zi 7 zile cu scăderea a 10mg la fiecare 4 zile timp de 1 lună

5.22. Tratamentul simptomatic și recuperator:

• Rol esențial în evoluția clinică a pacientului cu scleroză multiplă
• Creșterea calității vieții pacienților
• Menținerea integrării sociale pe o perioadă cât mai îndelungată
• Adaptat la stadiul bolii și la simptomatologia fiecărui pacient
• Previne complicațiile bolii
• Diminuează și întârzie handicapul

Spasticitate:

• Baclofen (20-100mg/zi)
• Benzodiazepine
• Gabapentină
• În cazurile severe - injectarea locală de toxină botulinică

Durere neuropată:

• Gabapentina (maxim 3600mg/zi)
• Carbamazepina (400-1000mg/zi)
• Amitriptilină (50-75mg/zi)

Tremor:

• Propranolol 40-100mg/zi

Tulburările sfincteriene:

• Anticolinergice
• Sondarea vezicală intermitentă
• Sonda vezicală permanentă

Oboseala cronică:

• Amantadină (2x100mg/zi)
• Fluoxetină (20mg/zi)

Tulburări depresive:

• Amitriptilină 25-75mg/zi
• Fluoxetină 10-80 mg/zi
• Sertralină 25-200 mg/zi

Tulburări de dinamică sexuală:

• Ameliorarea simptomatologiei primare
• Sildenafil citrat
• Prostaglandină E1

5.23. Evaluarea dizabilității – Kurtzke Expanded Disability Scale (EDSS)

---

6. ENCEFALOMIELITA ACUTĂ DISEMINATĂ

6.1. Definiție:

Entitate patologică caracterizată de numeroase leziuni demielinizante localizate la nivelul SNC, cu dimensiuni variabile, localizate în jurul venelor de dimensiuni mici și mijlocii, fără afectarea axonilor sau corpilor neuronali, însoțite de infiltrat inflamator cu localizare meningeală.

6.2. Evoluție:

• Acută, monofazică, asociată frecvent cu antecedente infecțioase sau de imunizare (encefalomielita postinfecțioasă sau postvaccinală)
• Debut brusc
• Evoluția naturală poate fi fulminantă cu consecințe neurologice devastatoare sau autolimitată

6.3. Tablou clinic:

• Evoluție clinica naturală variabilă
• Debut brusc (ore sau zile)
• Confuzie
• Cefalee intensă
• Ataxie
• Semne de iritație meningeană
• Parapareză/tetrapareză
• Diminuarea ROT
• Semn Babinski
• Tulburări de sensibilitate
• Tulburări sfincteriene

6.4. Explorări paraclinice:

• Examen LCR: proteinorahie moderată (50-150mg/dl), pleiocitoză cu limfocite (200 celule/mm3)
• Explorări electrofiziologice: afectare nervoasă periferică la unii pacienți
• Examen IRM: plaje întinse de leziuni demielinizante la nivelul substanței albe cu localizare bilaterală captante de substanță de contrast

6.5. Diagnostic:

• Ușor de stabilit în cazurile cu istoric de vaccinare sau infecție recentă
• Diagnostic diferențial cu encefalită acută herpetică în cazurile grave cu afectare predominant cerebrală
• Diagnostic diferențial cu scleroza multiplă în absența istoricului infecțios
• Instalarea simultană a simptomelor care implică afectarea nervului optic, cerebrală și spinală

6.6. Tratament:

• Metilprednisolon în doze mari i.v. timp de 3-5 zile
• Plasmafereză
• Imunoglobuline i.v.