13. HIV

Infecția cu HIV

Originea Virusului HIV

• HIV-1:
  • Strămoșul SIV (Simian Immunodeficiency Virus) al grupului M pandemic a fost identificat la cimpanzeii Pan troglodytes troglodytes din sudul Camerunului.
  • Grupul O al HIV-1 provine de la gorile.
• HIV-2:
  • Provine de la maimuțele Sooty mangabeys.
  • Originea geografică este în Coasta de Fildeș și Senegal.

Răspândirea Pandemiei HIV

Hărțile istorice sugerează că virusul a trecut de la cimpanzei la om în jurul anilor 1920 în zona Africii Centrale (Camerun). Apoi, a călătorit pe râul Sangha către Kinshasa (fostul Léopoldville), un centru urban major. Dezvoltarea urbană rapidă, transportul feroviar și schimbările sociale din perioada colonială au facilitat răspândirea virusului, transformând un focar local într-o pandemie globală.

Istoric

Evoluția înțelegerii și managementului infecției cu HIV este marcată de câteva momente cheie:

• ~1920: Se estimează că a avut loc trecerea virusului de la maimuță la om (zoonoză).
• 1981: SIDA este detectată pentru prima dată în SUA.
• 1983-1984: HIV-1 este izolat de Luc Montagnier și Robert Gallo.
• 1985-1987: Apar primele teste de diagnostic (ELISA/Western Blot).
• 1987: Primul medicament antiretroviral, Zidovudina (AZT), este aprobat.
• 1995-1996: Se introduce terapia antiretrovirală înalt activă (HAART), o combinație de trei medicamente, care a schimbat radical prognosticul bolii. Se lansează UNAIDS.
• 1998: Începe primul studiu clinic pentru un vaccin anti-HIV în SUA.
• 2007: Este raportat primul caz de vindecare a infecției HIV (“pacientul de la Berlin”), după un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) de la un donator cu mutația CCR5Δ32.
• 2008: Premiul Nobel pentru Medicină este acordat lui Luc Montagnier și Françoise Barré-Sinoussi pentru descoperirea HIV.
• 2010: Se demonstrează eficiența profilaxiei pre-expunere (PrEP).
• 2011: Studiile confirmă conceptul de “Tratament ca Prevenție” (TasP).
• 2015: Obiectivul Mileniului nr. 6 al ONU, de a combate HIV/SIDA, este atins.

Ce este Nou în Infecția cu HIV?

• Terapia combinată antiretrovirală (cART) a transformat infecția cu HIV dintr-o boală mortală într-o infecție cronică.
• Tratamentul este recomandat tuturor persoanelor care trăiesc cu HIV (PLWH), indiferent de valoarea limfocitelor CD4 (strategia “Test and Treat”).
• Speranța de viață a PLWH sub tratament eficient este similară cu a populației generale, cu condiția unui diagnostic precoce și a unei aderențe complete la tratament.
• cART permite supresia virusologică, adică o viremie nedetectabilă.

Conceptul U=U (Undetectable = Untransmittable)

Nedetectabil = Netransmisibil

Conceptul U=U este susținut de organizații majore de sănătate (OMS, CDC, PEPFAR) și afirmă că persoanele cu infecție HIV care, sub tratament antiretroviral, ating și mențin o încărcătură virală nedetectabilă (<200 copii/mL), nu pot transmite virusul pe cale sexuală partenerilor lor. Acest concept este revoluționar, reducând stigma și îmbunătățind calitatea vieții pacienților.

O Nouă Paradigmă în Management

• Beneficiu dublu al cART: Individual (speranță de viață crescută) și populațional (întreruperea transmiterii).
• Noi provocări: Pe măsură ce PLWH înaintează în vârstă, apar comorbidități non-SIDA (cardiovasculare, renale, metabolice), necesitând o colaborare multidisciplinară pentru a asigura o sănătate pe termen lung (“long term health”).

Obiectivele UNAIDS

• Fast-Track Targets 2020: Atingerea țintei 90-90-90 (90% dintre PLWH să-și cunoască statusul, 90% dintre cei diagnosticați să primească tratament, 90% dintre cei tratați să aibă viremie supresată).
• Fast-Track Targets 2030: Atingerea țintei 95-95-95.

Date Epidemiologice (2023)

Regiune	Persoane care trăiesc cu HIV	Infecții noi	Decese asociate SIDA
Global	39.9 milioane	1.3 milioane	630,000
Asia și Pacific	6.7 milioane	300,000	150,000
Africa de Est și Sud	20.8 milioane	450,000	260,000
Europa de Est și Asia Centrală	2.1 milioane	140,000	44,000
America Latină	2.3 milioane	120,000	30,000

Date din România (30 Septembrie 2024)

• [cite_start]Total cazuri cumulate (1985-2024): 28,527
• [cite_start]Pacienți în viață: 18,560
• [cite_start]Pacienți în tratament antiretroviral (TARV): 15,388
• [cite_start]Cazuri noi (01.01-30.09.2024): 562
• [cite_start]Piramida vârstelor: Arată o cohortă semnificativă de pacienți diagnosticați în copilărie (în anii ‘80-‘90), care acum au între 30 și 35 de ani, și o a doua curbă de cazuri noi la grupele de vârstă active sexual.
• Căi de transmitere (2024):
  • [cite_start]Heterosexuală: 57.16%
  • [cite_start]Bărbați care fac sex cu bărbați (BSB): 32.28%
  • [cite_start]Consumatori de droguri intravenoase (CDI): 5.35%
  • [cite_start]Materno-fetală: 2.36%

Principii de Transmitere a HIV

Fluide care Transmit HIV

Doar patru fluide corporale pot transmite virusul în cantități suficiente pentru a produce infecția:

• Sânge
• Sperma
• Secreții vaginale
• Lapte matern Cantitatea de particule virale este extrem de mare în sânge și spermă și foarte mică sau absentă în salivă.

HIV NU se transmite prin:

• Înțepături de insecte
• Folosirea în comun a toaletei
• Sărut
• Folosirea în comun a tacâmurilor
• Atingere sau îmbrățișare

Etiologie

• Familia: Retrovirusuri umane, subfamilia Lentiviridae.
• Virusuri: HIV-1 și HIV-2 (virusuri citopatice).
• Heterogenitate moleculară:
  • HIV-1: Are 4 grupuri (M - major/pandemic, O, P, N) și 9 subtipuri (A-D, F-H, J, K), plus numeroase forme recombinate (CRF). Subtipul F este predominant în România, B în Europa și Americi, C în Africa și India.
  • HIV-2: Descoperit în 1986 în Africa de Vest, este mai puțin infecțios și are o progresie mai lentă.

Anatomia Virusului HIV

• Înveliș extern (Envelope): O membrană lipidică preluată de la celula gazdă, în care sunt inserate glicoproteinele virale gp120 (pentru atașare) și gp41 (pentru fuziune).
• Matrice: Un strat de proteine p17 sub înveliș.
• Capsidă: O structură proteică conică formată din proteine p24, care învelește materialul genetic.
• Genom: Două copii identice de ARN monocatenar.
• Enzime esențiale: Revers transcriptaza, proteaza și integraza.

Genomul și Ciclul Replicativ

• Genom: Conține 3 gene structurale principale (gag, pol, env), 6 gene reglatorii (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu) și segmente terminale lungi repetitive (LTR) cu rol în reglarea expresiei genice.

Etapele Ciclului Replicativ

1. Atașarea și penetrarea: gp120 se leagă de receptorul CD4 și de un co-receptor (CXCR4 sau CCR5), permițând fuziunea și intrarea în celulă.
2. Revers-transcrierea și integrarea: ARN-ul viral este copiat în ADN de către revers-transcriptază. ADN-ul viral este apoi integrat în genomul celulei gazdă de către integrază, formând un provirus.
3. Transcripția și translația: ADN-ul proviral este transcris în ARN, care servește atât ca genom pentru noii virioni, cât și ca ARNm pentru sinteza proteinelor virale.
4. Asamblarea și înmugurirea: Componentele virale se asamblează la membrana celulară, iar noii virioni înmuguresc și se eliberează, fiind maturați ulterior de proteaza virală.

Tropismul HIV și Celulele Țintă

• Tulpini cu tropism M (R5): Utilizează co-receptorul CCR5. Infectează monocite/macrofage și limfocite T cu memorie.
• Tulpini cu tropism T (X4): Utilizează co-receptorul CXCR4. Infectează limfocite T naive și sunt inductoare de sinciții.
• Celule țintă: Limfocite T CD4, monocite/macrofage, celule dendritice, celule epiteliale intestinale (GALT), celule epiteliale renale, astrocite.

Infecția Latentă și Rezervoarele Virale

• Infecția latentă: Celula este infectată cu ADN proviral integrat, dar nu produce noi virioni. Aceste celule nu sunt recunoscute de sistemul imun și sunt insensibile la terapia antiretrovirală, formând rezervoarele virale.
• Infecția activă: Celula infectată produce noi particule virale.
• Rezervoare:
  • Celulare: Limfocite T CD4 cu memorie, macrofage.
  • Anatomice (sanctuare): SNC, tract genital masculin, țesuturi limfoide (GALT).

Patogeneza și Disfuncția Imună

• Etape:
  1. Infecția primară: Replicare virală masivă, diseminare largă în organism, în special în țesutul limfoid asociat tractului digestiv (GALT).
  2. Răspunsul imun specific: Limfocitele T CD8 controlează parțial replicarea virală, ducând la stabilirea unui nivel de viremie (“set point”).
  3. Infecția cronică: O perioadă de latență clinică, dar cu replicare virală continuă în țesuturile limfoide, activare imună cronică și epuizare treptată a sistemului imun.
• Trăsătura principală: Afectarea cantitativă (depleție) și calitativă (disfuncție) a limfocitelor T CD4.
• Consecințele activării imune persistente:
  • Hipergamaglobulinemie (activarea non-specifică a limfocitelor B).
  • Creșterea citokinelor proinflamatorii (IL-6, TNF-α).
  • Creșterea markerilor de inflamație (CRP, D-dimeri).
  • Sindrom de îmbătrânire accelerată și comorbidități non-SIDA.

Comorbidități asociate cu infecția HIV și tratamentul ARV

Pe termen lung, pacienții pot dezvolta afecțiuni cardiovasculare (HTA, ateroscleroză), metabolice (dislipidemie, diabet), renale, hepatice, osoase (osteoporoză), pulmonare și neurocognitive.

Evoluția Naturală a Infecției HIV

Corelația CD4 - Încărcătură Virală

În absența tratamentului:

• Infecția acută (primele săptămâni): Încărcătura virală (HIV RNA) atinge un vârf foarte înalt, în timp ce numărul de CD4 scade brusc, apoi își revine parțial.
• Latența clinică (ani): Încărcătura virală se stabilizează la un “set point”, iar numărul de CD4 scade lent și progresiv.
• SIDA: Numărul de CD4 scade sub 200 celule/mm³, iar încărcătura virală crește din nou exponențial, permițând apariția infecțiilor oportuniste.

• Progresori:
  • Rapizi: Progresează spre SIDA în câțiva ani.
  • Medii: Progresează în ~10 ani (majoritatea).
  • Lenți: Progresie foarte lentă.
  • Non-progresori: Mențin un număr normal de CD4 și o viremie nedetectabilă fără tratament.

Diagnostic

• Screening: Teste ELISA (generația a 4-a detectează simultan anticorpi anti-HIV 1/2 și antigenul p24).
• Confirmare: Test Western Blot (clasic) și/sau viremia (PCR).

Fereastra de Diagnostic

• Fereastra virusologică: ARN-ul viral este detectabil prin PCR începând cu ziua a 10-a post-infecție.
• Fereastra imunologică:
  • Antigenul p24: Detectabil din ziua 14-15.
  • Anticorpii (ELISA): Detectabili din ziua 20-21.
  • Anticorpii (Western Blot): Detectabili din ziua a 26-a.

• Diagnosticul infecției acute: ELISA reactiv + Western Blot negativ/indeterminat, sau viremie HIV detectabilă.
• Diagnosticul la copilul născut din mamă seropozitivă: Se face prin teste virusologice (PCR, p24) în primele 18 luni de viață, deoarece anticorpii materni pot persista.

Stadiile Clinice ale Infecției HIV

• Infecția HIV Acută (Sindromul Retroviral Acut):
  • Apare la ~50% din pacienți.
  • Tablou clinic de tip sindrom mononucleozic: febră, adenopatii, mialgii, exantem, faringită, candidoză orofaringiană.
• Stadiul Asimptomatic (Latența Clinică):
  • CD4 > 350 celule/mm³.
  • Poate fi prezentă limfadenopatia persistentă generalizată (LPG).
• Stadiul Simptomatic Timpuriu:
  • CD4: 200-350 celule/mm³.
  • Apar manifestări clinice sugestive pentru declinul imunității: febră, scădere în greutate, diaree cronică, candidoză orofaringiană, leucoplazie păroasă a limbii, reactivări herpetice (HSV, VZV).
• Stadiul Simptomatic Tardiv (SIDA):
  • CD4 < 200 celule/mm³.
  • Se definesște prin apariția infecțiilor oportuniste majore, a neoplaziilor definitorii SIDA, a encefalopatiei HIV sau a sindromului de emaciere.

Clasificarea CDC 1993

Combină numărul de celule CD4 (categoriile 1, 2, 3) cu stadiile clinice (A, B, C) pentru a stadializa infecția. Stadiul C include toate condițiile definitorii SIDA.

Infecții Oportuniste Majore (Definitorii SIDA)

• Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PCP):
  • Cea mai frecventă infecție oportunistă severă. Apare la CD4 < 200.
  • Clinic: debut subacut cu dispnee progresivă de efort, tuse seacă, febră.
  • Radiologic: infiltrat interstițial bilateral difuz (“aspect de sticlă mată”).
  • Tratament: Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Se adaugă corticoterapie dacă PaO₂ < 70 mmHg.
• Toxoplasmoza cerebrală:
  • Reactivarea infecției latente cu Toxoplasma gondii. Apare la CD4 < 100.
  • Clinic: febră, semne neurologice de focar, HTIC.
  • Imagistic: Abcese cerebrale multiple, tipic cu priză de contrast “în inel”.
  • Tratament: Pirimetamină + Sulfadiazină + Acid folinic.
• Meningita criptococică:
  • Cauzată de Cryptococcus neoformans. Apare la CD4 < 100.
  • Clinic: meningită subacută cu febră și HTIC marcată.
  • Diagnostic: tuș de China pe LCR, antigen criptococic în LCR și sânge.
  • Tratament: Amfotericină B + Flucitozină, urmat de Fluconazol.
• Infecții cu mycobacterii atipice (MAC):
  • Apar la CD4 < 50.
  • Clinic: sindrom febril prelungit, scădere ponderală.
  • Tratament: Claritromicină + Etambutol.
• Retinita cu CMV:
  • Apare la CD4 < 50.
  • Duce la pierderea progresivă, nedureroasă a vederii (“muște volante”).
  • Tratament: Ganciclovir.

Profilaxia Primară a Infecțiilor Oportuniste

• PCP: TMP-SMX când CD4 < 200.
• Toxoplasmoză: TMP-SMX când CD4 < 100 (dacă IgG anti-Toxo sunt pozitive).
• MAC: Azitromicină când CD4 < 50.

Neoplazii Asociate SIDA

• Sarcomul Kaposi: Cel mai frecvent neoplasm, asociat cu infecția HHV-8. Se manifestă prin leziuni cutanate sau viscerale violacee.
• Limfoame non-hodgkiniene: De obicei cu malignitate înaltă și localizări extraganglionare (SNC).
• Displazia/Cancerul de col uterin sau anal: Asociat cu infecția HPV.

Alte Condiții Definitorii SIDA

• Encefalopatia HIV: Asociază demență, tulburări motorii și de comportament, cu păstrarea conștienței.
• Sindromul de emaciere (Wasting Syndrome): Scădere în greutate >10%, asociată cu febră și diaree cronică.

Sindromul Inflamator de Reconstituire Imună (IRIS)

• Un răspuns imun patologic care apare după inițierea terapiei antiretrovirale, în special la pacienții cu imunosupresie severă (CD4 < 50).
• Se manifestă ca o înrăutățire paradoxală a unei infecții oportuniste preexistente (tratate sau subclinice).
• Cele mai frecvente sunt IRIS-TBC și IRIS-criptococic.

Tratamentul Infecției cu HIV

• Obiective: Supresie virală maximală, restaurarea funcției imune, reducerea morbidității și mortalității, îmbunătățirea calității vieții.
• Când se începe? Chiar de la confirmarea diagnosticului.
• Cum? Cu terapie combinată (cART), de obicei o triterapie.
  • Standardul de aur: 2 INRT + 1 Inhibitor de Integrază.
  • Alternative: 2 INRT + 1 IP (boostat) sau 2 INRT + 1 INNRT.

Clase de Antiretrovirale (ARV)

Coloana I (Bază)	Coloana II	Coloana III	Coloana IV
INRT (Inhibitori Nucleozidici de Revers-Transcriptază)	INNRT (Inhibitori Non-Nucleozidici)	IP (Inhibitori de Protează)	Inhibitori de Integrază
Zidovudina (AZT)	Doravirina	Darunavir (DRV)	Raltegravir (RAL)
Lamivudina (3TC)	Efavirenz (EFV)	Atazanavir (ATV)	Dolutegravir (DTG)
Abacavir (ABC)	Rilpivirina	Lopinavir/ritonavir (LPV/r)	Bictegravir
Emtricitabina (FTC)	Nevirapina (NVP)	Ritonavir (RTV - doar ca booster)
Tenofovir (TDF/TAF)

Reacții Adverse la ARV

• Imediate: Greață (ZDV), insomnie/cosmaruri (EFV), diaree (IP), reacție de hipersensibilizare la Abacavir (asociată cu HLA B*5701).
• Pe termen lung: Erupții cutanate (Nevirapină), dislipidemie (IP), lipodistrofie (modificări ale distribuției grăsimii corporale), rezistență la insulină, toxicitate mitocondrială (citopenii, neuropatie, pancreatită).

Management și Profilaxie

• Managementul pacientului: Include tratamentul ARV, profilaxia și tratamentul infecțiilor oportuniste, managementul comorbidităților, consiliere psihologică și suport social.
• Profilaxia Pre-Expunere (PrEP): Utilizarea de medicamente ARV (ex: Tenofovir/Emtricitabina) de către persoanele HIV-negative cu risc crescut, pentru a preveni infectarea.
• Reducerea Riscului (ABCDE):
  • Abstinență
  • Be mutually faithful (Fidelitate reciprocă)
  • Check your status (Testează-te)
  • Don’t inject drugs (Nu utiliza droguri injectabile)
  • Educate yourself and others (Educă-te și educă-i pe alții)

Elizabeth Taylor

“It’s bad enough that people are dying of AIDS, but no one should die of ignorance.”