6. Hepatite Acute Virale

HEPATITE ACUTE VIRALE (HAV)

---

Definitie

• boli infecţioase şi contagioase umane (gt 3 VHE-zoonoza)
• caracter izolat/ endemo-epidemic
• virusuri hepatitice (A, B, C, D, E)
• afectare hepatică (suferinţa sistemica)
• evoluţie autolimitată/ potenţial de evoluţie persistentă şi/sau progresivă spre forme cronice (funcţie de etiologie)

Clasificarea Cailor de Transmitere

Virusurile hepatitice se pot clasifica în funcție de calea principală de transmitere:

• Transmitere Enterică (“Infectious”): Include virusurile A și E.
• Transmitere Parenterală (“Serum”): Include virusurile B, D, C și G.

Virusuri cu hepatotropism facultativ

Anumite virusuri pot afecta ficatul în mod secundar, fără a fi considerate primar hepatitice:

• Herpesvirusuri:
  • EBV, CMV – afectare hepatică în timpul primoinfecției
  • HSV, VZV, HHV6 – afectare hepatică în contextul reactivărilor la imunodeprimați
• Arbovirusuri
• Virusurile febrelor hemoragice:
  • Virusul amaril (Flaviviridae) – febra galbenă
  • Virusul Ebola (Filoviridae)
  • Virusul Marburg (Filoviridae)
  • Virusul febrei de Lassa (Arenaviridae)
• Adenovirusuri
• Enterovirusuri (echo, coxsackie)
• SARS-CoV-2

---

HEPATITA VIRALĂ ACUTĂ TIP A (HVA)

Etiologie si Caracteristici

Caracteristică	Descriere
Clasificare taxonomică	Fam. Picornaviridae, genul Hepatovirus
Virion	sferic, simetrie icosaedrică, fără anvelopă
Diametru	27-28 nm
Genomul viral	ARN monocatenar liniar, 75 kb
Genotipuri virale (7)	- 4 genotipuri umane (1,2,3,4) - 3 genotipuri simiene (5,6,7)
Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi	- R la ag. chimici (eter, cloroform) şi fizici (60’ la 56°C şi pH 3) - inactivat rapid la 100°C şi parţial la 80°C în 5’ - sensibil la uv/clorinare

Micrografia electronică alăturată acestor caracteristici arată o aglomerare densă de particule virale de Hepatita A.

Patogenie

• VHA - evidentiat:
  • orofaringe
  • glande salivare
  • intestin (rezistent la pH-ul gastric)
• Replicarea virusului
  • • hepatocit şi celule Kupffer - receptorii membranari specifici
  • • perioadă de viremie - scurtă
• Nu s-a dovedit existenţa unui efect citopatic direct.
• Leziunile hepatocitare sunt rezultatul unui răspuns imunologic mediat celular:
  • • activarea LTC-CD8+, LNK
  • • eliberarea de citokine pro-inflamatorii

Raspunsul Imun in HVA

• imunitatea umorală - mediată de LT helper (CD4+), are rol în:
  • • limitarea răspândirii virusului la hepatocitele neinfectate
  • • “clearance” viral
  • • consolidarea imunităţii
• IgM - apare concomitent cu simptomele clinice și dispare în 3-6 luni.
• IgG - anticorpi protectivi şi neutralizanţi care persistă toată viaţa.

---

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP E (HVE)

Etiologie si Caracteristici

Caracteristică	Descriere
Clasificare taxonomică	Fam. Caliciviridae, genul Hepevirus
Virion	sferic, simetrie icosaedrică, fără anvelopă
Diametru	30-32 nm
Genomul viral	ARN monocatenar liniar, 7,5 kb lungime
Genotipuri virale majore (7)	• gen.1&2: umane • gen 3&4: zoonotice, izolate de la pacienti si animale (porcine, caprine) • gen 5,6,7: animale
Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi	- R la acţ acizilor si bazelor alcaline cu acţiune moderată, la trifluorotriclorethan - rezistă 4 zile la 4°C (<VHA) - instabil la congelare

Patogenie

• Replicarea primară virală: mucoasa intestinală → viremie → ficat
  • • hepatocitar → replicarea virală secundară → eliberarea virionilor în bilă şi fecale
• VHE nu are efecte citopatice directe.
• Mecanismul patogenetic al leziunilor hepatice – imun
  • • răspunsul imun celular si umoral - asemănător celui din HAV
• Severitatea HEV >> HAV - gravide (citokine toxice produse prin lezarea celulelor Kupffer)
• Imunocompromisi (transplant organe solide, HIV, hemopatii maligne):
  • • risc cronicizare (genotip 3)
  • • manifestari extrahepatice - neurologice (poliradiculonevrite) – dg dif serologic!

---

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP B (HVB)

Etiologie si Ultrastructura

• Clasificare taxonomică: Fam. Hepadnaviridae

Morfologia VHB

Virusul hepatitic B este heterogen din punct de vedere morfologic, prezentând trei tipuri de particule:

1. Particula sferică Dane (42nm): Virionul complet, infecțios.
   • anvelopă LP dublu stratificată = AgHBs
   • regiunea centrală (nucleocapsida)– AgHBc, AgHBe, ADN-ul viral, enzime virale (ADN-polimeraza, proteinkinaza) şi proteina X
2. Particule sferice mici (15-25 nm): Exces de AgHBs, non-infecțioase.
3. Particule filamentoase (20-40 nm): Exces de AgHBs, non-infecțioase.

Componente Antigenice si Structurale

• Anvelopa VHB (AgHBs)
  • • 3 peptide: majoră, medie şi mare
  • • peptidul major deţine 5 determinanţi antigenici:
    • “a“ (specific de grup)
    • 2 perechi de subdeterminanţi: ”dy”, “wr”
  • 8 subtipuri: ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw4
• Regiunea centrală (core)
  • AgHBc - localizat doar în nucleul hepatocitelor.
  • AgHBe - subunitate a miezului, marker al replicării virale active.
    • absența sa (AgHBe neg, AcHBe poz) nu înseamnă mereu stoparea replicării (cazul mutantelor pre-core).
  • Proteina X - activează ARN-polimeraza II şi III și promovează oncogeneza prin integrare în genomul gazdei și activarea inadecvată a oncogenelor.

Genomul viral (ADN-VHB)

• • lanţ dublu catenar incomplet, asimetric, ce conţine 4 gene care se suprapun:
  1. GENA S: codifică AgHBs, esențială pentru fixare și penetrare.
  2. GENA C (şi segmentul pre-C): codifică AgHBc și AgHBe.
  3. GENA P: codifică ADN-polimeraza.
  4. GENA X: codifică peptidul X, cu rol în oncogeneză.

Epidemiologie

Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi

• • stabil la condiţiile mediului
• • rămâne infectant:
  • temperatura camerei
  • iradierea cu U.V.
  • – 20°C (luni)
• • inactivat la 120°C în 20-30’ (autoclavare)
• • sensibil:
  • agenţi cationici, subst. alcaline, alcool (70°C), glutaraldehidă (2%), subst. clorigene

Patogenie

• sediul primar de replicare VHB → nucleul si citoplasma hepatocitelor
• sedii secundare: limfocite, epiteliul biliar, celulele splenice, musculare netede, pancreatice, ganglionii limfatici
• celulele infectate secundar = rezervor VHB (ex: pentru reinfectarea post-transplant hepatic)
• nucleul hepatocitelor infectate - cccDNA (covalently closed circular) = intermediar replicativ responsabil de persistența infecției.

Ciclul de replicare VHB

În HVB acuta, turnover-ul rapid al hepatocitelor infectate duce la diluția cccDNA și la clearance-ul viral.

Mecanismul leziunilor hepatice – imunologic

• Replicarea hepatocitara nu are efect citopatogen (cu excepția imunosupresiei severe).
• Răspunsul imun înnăscut: control precoce al replicării (IFN tip 1, celule NK, Kupffer).
• Răspunsul imun adaptativ: esențial pentru clearance viral și protecție.
  • • infecția acuta autolimitata (~ 95%): răspuns Th1 puternic (↑IL-12, IFNγ).
  • • infectia cronica (~ 5%): răspuns specific al LTC atenuat, îngust (monoclonal).

---

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ DELTA (HVD)

Etiologie si Caracteristici

Virusul hepatitic D (VHD) este un agent subviral defectiv, care necesită prezența VHB pentru replicare.

Caracteristică	Descriere
Clasificare taxonomică	agent subviral (caracter defectiv), genul flotant Deltavirus
Virion	- sferic - anvelopă (derivată din AgHBs) - nucleocapsida (18nm): AgHD şi genomul viral
Diametru	35-37 nm
Genomul viral	- ARN monocatenar circular
AgHD	- 2 forme, funcţii diferite: • L-AgHD → inhibă replicarea virala • S-AgHD → activează replicarea
Genotipuri virale (3)	I – EV, SUA, Asia (fo severe, ciroză,HCC) II – Japonia, Taiwan; III - Peru

Interactiunea VHB+VHD

• VHD: este un virus defectiv / satelit VHB care nu se transmite în absenţa VHB și inhibă/reduce replicarea VHB.
• Asocierea VHD+VHB:

  • Coinfecţia VHB+VHD

    • • evoluţie bifazică, obişnuit autolimitată
    • • cronicizare redusă (5-10%)

  • Suprainfecția cu VHD a infectatilor cronici VHB

    • • infecţii acute severe (50-70%) sau fulminante
    • • rată de cronicizare înaltă (70%)

---

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP C (HVC)

Etiologie si Caracteristici

Caracteristică	Descriere
Clasificare taxonomică	Fam. Flaviviridae, genul Hepacivirus
Virion	-anvelopa glicoproteica - 2 proteine (E1, E2) - fixarea virusului si capacitati antigenice (E2) - nucleocapsida (AgVHCc, genomul viral)
Diametru	55 nm
Genomul viral	- ARN monocatenar - NU se integreaza in genomul celulei gazda -regiuni: 5’ (noncodanta), C, E1, E2, NS1-NS5, regiunea 3’ (noncodanta)
Proteine structurale	C, E1, E2, NS1
Proteine funcţionale	- NS2-NS5 - tinte terapeutice AAD

Structura Genomului VHC și Ținte Terapeutice

Genomul VHC codifică proteine structurale (Capsid, E1, E2) și non-structurale (NS1-NS5B). Proteinele non-structurale sunt ținte cheie pentru medicamentele antivirale cu acțiune directă (AAD):

• Inhibitori de Protează (NS3): Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir.
• Inhibitori NS5A: Daclatasvir, Ledipasvir.
• Inhibitori de Polimerază (NS5B): Sofosbuvir.

Patogenie

• VHC - replicare la nivelul hepatocitelor, monocitelor, LT şi LB.
• Mecanismul leziunilor hepatice – imunologic
  • • clearance-ul spontan ~ 35%, favorizat de un răspuns Th1 puternic.
  • • imunitatea umorală – tardivă, previne diseminarea VHC.
• Progresiunea leziunilor hepatice (~65%)
• Persistența VHC se datorează eludării sistemului imun prin:
  • mutante genomice (E2, NS5A)
  • particule virale defective
• Localizări extrahepatice (persistenta VHC in mononuclearele periferice):
  • renale - GN, nefropatie tubulointerstitiala, IRC
  • hematologice - anemie aplastica, PTI, limfoame
  • vasculite - crioglobulinemie mixta, sd Sjogren, PN
  • porfiria cutaneea tarda, lichenul plan, DZ tip 2, tiroidita Hashimoto

---

ALTE VIRUSURI HEPATITICE

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP G (HVG)

Etiologie – Caracteristicile VHG

Caracteristică	Descriere
Clasificare taxonomică	Fam. Flaviviridae
Virion	- anvelopa virală - genomul viral
Genomul viral	- ARN monocatenar
Genotipuri virale (3)	- gen.1 - Africa de Est - gen. 2 - SUA - gen. 3 – Asia

Patogenie HVG

• Parţial cunoscută - infecţia urmată de hepatită ac/cr (8-18%)
• Portaj viral (50%)
• Replicarea hepatică nu este demonstrată cu certitudine
• Coinfecţie VHG+VHB (6%), VHG/VHC (10%)

HEPATITA ACUTĂ CU VTT

• Virusul TT (Transfusion Transmitted Virus) – Japonia, 1997
• • grup Circoviridae, fam Anelloviridae
• • nu are anvelopă virală
• • genomul viral - ADN monocatenar
• • 2 genotipuri: 1 şi 2, cu subtipurile a,b
• Afectarea hepatică este secundară, în cadrul unei infecţii sistemice.

VIRUSUL SEN

• nou virus hepatitic - tip ADN, fam Circoviridae
• 9 genotipuri: SENV-D si SENV-H - asociate cu hepatite posttransfuzionale
• prevalenţă crescută (25x) la indivizii cu risc pentru infecţii parenterale
• posibile coinfecţii SEN-V cu alte virusuri hepatitice (B, C, TT)

---

PATOGENIE COMPARATA

Cicluri de Viata Virale HBV vs HCV

• Virusul Hepatitei B: Are o etapă esențială în nucleul celulei gazdă, unde formează cccDNA.
• Virusul Hepatitei C: Se replică exclusiv în citoplasma celulei gazdă, fără a implica nucleul.

Persistenta Virala HBV vs HCV

• HBV: Genomul ADN persistă în nucleu sub formă de cccDNA. Rezultatul este o supresie persistentă a replicării, dar NU clearance viral complet.
• HCV: Genomul ARN nu se integrează în nucleu. Acest lucru permite un clearance viral definitiv și un răspuns virusologic susținut (RVS).

---

DIAGNOSTICUL GENERAL AL HEPATITELOR VIRALE ACUTE

Diagnostic Pozitiv

Diagnosticul pozitiv se bazează pe trei piloni:

• I. epidemiologic
• II. clinic
• III. paraclinic

Diagnostic Epidemiologic

HAV enterale (A, E)

• contactul infectant direct sau prin obiecte contaminate
• transmiterea indirectă prin alimente sau apă contaminate
• transmiterea parenterală - excepţională
• transmiterea sexuală – MSM
• caracter zoonotic - VHE (gen 3,4) de la animale (porcine, ovine)

HAV parenterale (B,C,D)

• transm. directă, parenterală - calea principală:
  • manoperele medicale (transfuzii, instrumentar nesteril)
  • manoperele nemedicale (tatuaje, piercing, droguri iv)
• transm. sexuală (5-11%) - HVB>HVC
• transm. verticală - dependentă de încărcătura virală a mamei

Căi de transmitere a virusului hepatitei E (HEV)

Transmiterea HEV este complexă, incluzând căi zoonotice (carne contaminată), hidrice (apă contaminată) și, mai rar, parenterale (transfuzii, transplant).

Diagnostic Clinic

Etapele Clinice

1. Incubaţie – durată variabilă, funcţie de etiologie, asimptomatică.
2. Debut (faza prodromală/ preicterică) – medie: 3-30 zile, simptome nespecifice.
   • HVA: debut dispeptic sau pseudogripal.
   • HVB,HVC: debut pseudoreumatismal, pseudoalergic sau neuroastenic.
3. Perioada de stare/icterică:
   • • icter sclero-tegumentar, prurit
   • • urini colurice, scaune decolorate (acolice)
   • • HSM, adenopatie generalizată
4. Perioada de convalescenţă – variază ca durată (HAV: 1-3 luni, HBV: 3-6 luni).

Particularități Clinice pe Tipuri de Virus

• HAV: mai puțin severă ca HVB, nu se cronicizează, dar poate avea recăderi.
• HEV: mortalitate crescută (~20%) la gravide; poate croniciza la imunocompromiși (genotip 3).
• HBV: 90% asimptomatică; cronicizează în 5-10% din cazuri la adulți.
• HDV: coinfecția are risc de cronicizare de ~10%; suprainfecția are risc de ~70%.
• HCV: majoritatea asimptomatice; cronicizează în ~65% din cazuri.

Diagnostic Paraclinic

Teste Nespecifice

• Sindromul de hepatocitoliză:
  • TGP (ALAT)/TGO (ASAT) - valori mult crescute (20-25xVN).
  • LDH - valori moderat crescute.
• Sindromul de colestază:
  • Bi serică, GGT, FA - valori variabile, crescute în formele icterice.
• Sindromul inflamator – nespecific, tip viral.
• Sindromul hepatopriv (în forme severe):
  • IP < 50% - indică evoluţie severă.
  • amoniemia – crescută în formele severe, encefalopatie.
  • proteinograma (albumina, prealbumina) – scăzută.
  • colinesteraza – scăzută.

Teste Specifice si Diagnostic Etiologic

• HVA:
  • Markeri virali: AgVHA (scaun), ARN-VHA (PCR) - rar utilizați.
  • Markeri imunologici: IgM-VHA (infecție acută), IgG-VHA (imunitate).
• HVB:
  • Dinamica markerilor serologici este crucială pentru a distinge infecția acută de cea cronică.
  • Infecția acută autolimitată: dispariția AgHBs și apariția anti-HBs.
  • Infecția cronică: persistența AgHBs > 6 luni.
• HVD:
  • Coinfecţia VHB + VHD: IgM-HBc poz + IgM-VHD poz.
  • Suprainfecția VHD: IgM-HBc neg + IgG-HBc poz + IgM-VHD poz.
• HVC:
  • Markeri virali: ARN-VHC (primul marker detectabil), AgVHCc.
  • Markeri imunologici: AcVHC (apar tardiv, 6-12 săpt).
• HVE:
  • Markeri virali: AgVHE, ARN-VHE (PCR).
  • Markeri imunologici: IgM-VHE (infecție acută), IgG-VHE (infecție trecută).

Diagnostic Diferential

A. Perioada de debut/preicterică

• suferinţe biliare, gripa, viroze respiratorii, infecţii digestive, abdomen acut.

B. Perioada de stare/icterică

1. ICTERE HEMOLITICE: defecte metabolice, congenitale, factori infecțioși, toxici.
2. ICTERE HEPATICE:
   • Infecțioase: alte virusuri (MNI, CMV), bacterii (leptospiroza), paraziți.
   • Non-infecțioase: intoxicații (ciuperci), hepatita toxică etanolică, hepatite medicamentoase.
3. ICTERE POSTHEPATICE (MECANICE):
   • Intrahepatice: colestaza de sarcină, defecte metabolice.
   • Extrahepatice: litiaze biliare, neoplasme, tromboze.

---

COMPLICATII SI FORME SEVERE

Complicatii

• Autoimune: Anemie aplastică/hemolitică, complicații neurologice, glomerulonefrită, vasculită.
• Virale: Cronicizare (ciroză, HCC), portaj VHB.
• Bacteriene: Superinfecții ale căilor biliare, gastroduodenită.

Insuficienta Hepatica Acuta (IHAc)

I. CRITERII CLINICE DE SEVERITATE

• accentuarea icterului și a sindromului dispeptic
• sindrom hemoragic (epistaxis, purpura)
• sindrom neuropsihic (somnolență, encefalopatie)
• reducerea rapidă a dimensiunilor hepatomegaliei

II. CRITERII BIOLOGICE DE SEVERITATE

• IP < 50%
• ↑↑ sau ↓↓ rapidă a ALAT/ASAT
• ↑↑ Bi totale
• ↑↑ amoniemiei
• hipoproteinemie, hipoglicemie, acidoză metabolică, tulburări EEG

---

TRATAMENT

Principii si Masuri Terapeutice Generale

• Principii: tratament precoce în formele cu potențial sever, individualizat și bazat pe măsuri patogenetice și simptomatice.
• 1. Internare obligatorie: grupa A de boli transmisibile.
• 2. Repaus la pat: favorizează regenerarea hepatică.
• 3. Dieta:
  • fără restricţii drastice; mese mici și repetate în faza de intoleranță digestivă.
  • se preferă alimente rapid digestibile, fără grăsimi și condimente.
  • consumul de alcool este interzis.

Tratament Medicamentos Patogenetic si Simptomatic

1. Forme comune, cu evoluţie autolimitată

• medicaţie suportivă (vit. B, C, p.o.)
• la pacienții cu hepatopatii cronice preexistente: medicaţie lipotropă şi hepatotropă (Essentiale, Silimarină).

2. Formele colestatice

• forme refractare: Colestiramină sau Acid ursodeoxicolic.
• ± corticoterapie (5-7 zile) pentru efectul antiinflamator.

3. Formele severe

• monitorizare atentă (funcții vitale, funcția hepatică, status neurologic).
• identificarea și înlăturarea factorilor precipitanți ai comei (regim hiperproteic, hemoragii digestive, infecții).
• corectarea hiperamoniemiei:
  • a/ reducerea substraturilor amoniogene: restricție proteică, clisme.
  • b/ inhibarea producerii de amoniu: antibiotice neresorbabile (Rifaximină, Ampicilină), dizaharide non-resorbabile (lactuloza).
  • c/ neutralizarea hiperamoniemiei: sol. Arginină-sorbitol.
• corectarea hipoglicemiei, tratamentul sd. hepato-renal, sd. hemoragipar, edemului cerebral și al suprainfecțiilor.

Măsurile speciale

• corticoterapia: doar în stadiile iniţiale ale hepatitei fulminante; nu are beneficiu în stadiile avansate.
• terapia etiologică (Entecavir/Tenofovir, Ribavirina): IFN este contraindicat în citolizele intense.
• transplantul hepatic: oferă șanse de reușită pe termen lung.

Corticoterapia in Tratamentul HAV

Nu este o medicație curentă, ci doar ameliorează tranzitoriu tabloul clinic.

• Efecte favorabile: antiinflamator, antialergic, scăderea bilirubinemiei.
• Efecte nefavorabile: deprimarea imunității → risc de evoluție spre cronicizare.
• Indicații: forme severe fulminante (precoce), forme colestatice, manifestări alergice, complicații autoimune.

Tratament Etiologic Specific

Tratament Etiologic HBV

• Obiective: eradicarea infecției, stoparea replicării virale, prevenirea evoluției spre BCF.
• Evaluarea riscului de cronicizare: se bazează pe persistența replicării virale intense (AgHBs/AgHBe prezent, ADN-VHB detectabil la 12 săpt.) și prezența imunodepresiei.
• Alternative terapeutice:
  • Viremie scăzută: IFN, Lamivudină, Adefovir, Entecavir, Telbivudină.
  • Viremie crescută: Entecavir, Tenofovir.

Tratament Etiologic HVD

• (Peg)IFN: Doze mari, 9-10 MU x 3/sapt, 12 luni.
• Bulevirtide (Hepcludex): Inhibitor al penetrării virale.
• Lonafarnib: Inhibitor al prenilării.

Tratament Etiologic HVC

• Evoluție: ~35% se autolimitează, ~65% cronicizează.
• Tratament: Obiectivul este Răspunsul Virusologic Susținut (RVS), care este de ~96% cu terapiile actuale.
• Alternative Terapeutice:
  • Monoterapie (istoric): Interferon.
  • Terapia Combinată: Peg-IFN+Ribavirină (istoric), Antivirale cu Acțiune Directă (AAD).
• AAD-uri: țintesc proteinele non-structurale (NS3/4A, NS5A, NS5B) și au potență înaltă și barieră variabilă la rezistență.
• Schemele de tratament cu AAD depind de genotip, prezența cirozei și experiența anterioară de tratament.

Tratament Etiologic HVE

• Ribavirina este recomandată pentru formele severe și la pacienții cu risc de cronicizare.
• Algoritm de tratament:
  1. Reducerea imunosupresiei.
  2. Dacă nu se obține clearance-ul, se inițiază un curs de 3 luni de ribavirină.
  3. În caz de recidivă, se administrează un curs de 6 luni.
  4. Lipsa de răspuns la ribavirină poate necesita tratament cu Peg-IFNa la pacienții transplantați.