Search

SearchSearch

1. Antibiotice

Jun 23, 202518 min read

Antibiotice vechi si noi

Istoric

“Uneori găsești ceea ce nu cauți” - Alexander Fleming

[cite_start]Creșterea S aureus pe agar într-un vas de cultură a fost inhibată de către cele trei colonii circulare din ciuperca Penicillium notatum.

[cite_start]Astăzi penicilina este obținută din Penicillium chrysogenum care a fost adaptat pentru producții mari.

Celule Procariote vs Eucariote

Mecanismele de Acțiune ale Antibioticelor

Inhibarea Sintezei sau Funcției Peretelui Celular

  • Beta Lactamine
    • Peniciline
    • Cefalosporine
    • Carbapeneme
    • Monobactami
  • Vancomicină
  • Daptomicină
  • Polipeptide

Inhibarea Sintezei Proteice

  • Inhibitori ai subunității 50S
    • Macrolide
    • Clindamicină
    • Linezolid
    • Streptogramine
    • Cloramfenicol
  • Inhibitori ai subunității 30S
    • Aminoglicozide
    • Tetracicline
    • Tigeciclină

Inhibarea Sintezei sau Funcției Acizilor Nucleici

  • Inhibarea ADN Girazei +/- Topoizomerazei IV: Chinolone
  • Inhibarea Sintezei Folatului: Trimetoprim / Sulfametoxazol
  • Crearea de Radicali Liberi: Metronidazol, Nitrofurantoin

Antibioticele salvează vieți

BoalaMortalitate pre-antibioticeMortalitate cu antibioticeModificarea mortalității
Pneumonia comunitară¹5-10% / >35%>25%Nu este specificat
Pneumonia nozocomială²~60%<30%-30%
Endocardita bacteriană³~100%~25%-75%
Infecții cerebrale⁴>80%~15%>70%
Infecții cutanate⁵11%?0.5%-10%
Tratamentul IM cu aspirină sau streptokinazăNu este specificatNu este specificat-3%

Referințe

[cite_start]¹ IDSA Position Paper ‘08 Clin Infect Dis 47 (S3): S249-65 [cite_start]² IDSA/ACCP/ATS/SCCM Position Paper ‘10 Clin Infect Dis In Press ³ Kerr AJ. Subacute Bacterial Endocarditis. [cite_start]Springfield IL: Charles C. Thomas, 1955 & Lancet 1935 226:383-4 ⁴ Lancet ‘38 231:733-4 & Waring et al. [cite_start]‘48 Am J Med 5:402-18 ⁵ Spellberg et al. [cite_start]‘09 Clin Infect Dis 49:383-91 & Madsen ‘73 Infection 1:76081

Cronologia Dezvoltării Antibioticelor

Antibiotice noi

Antibiotice împotriva bacteriilor Gram-negative: BLI-pipeline (ECCMID 2023)

Aprobate

  • Ceftazidim + avibactam
  • Meropenem + vaborbactam
  • Imipenem + relebactam
  • Cefepim + enmetazobactam

Trimise spre aprobare (Submitted)

  • Cefepim + taniborbactam
  • Sulbactam + durlobactam

Faza 3

  • Aztreonam + avibactam
  • Cefepim + zidebactam
  • Meropenem + nacubactam
  • Oral: Ceftibuten + ledaborbactam
  • Oral: Cefpodoxim + ETX0282
  • Iv, (oral): Xeruborbactam (+meropenem)
  • Oral: Ceftibuten + avibactam
  • Cel puțin încă 3 BLIS

Aprobarea antibioticelor de către FDA

Updated from Spellberg et al., Clin Infect Dis 2008 46:155-164

Exemplu Aprobare FDA

FDA Aprobă un Nou Antibiotic pentru Trei Utilizări Diferite (03 Aprilie 2024)

[cite_start]Astăzi, U.S. Food and Drug Administration a aprobat Zevtera (ceftobiprole medocaril sodic pentru injecție) pentru tratamentul adulților cu infecții ale sângelui cu Staphylococcus aureus (bacteriemie) (SAB), inclusiv cei cu endocardită infecțioasă pe partea dreaptă; [cite_start]adulți cu infecții bacteriene acute ale pielii și structurilor pielii (ABSSSI); [cite_start]și pacienți adulți și pediatrici cu vârsta cuprinsă între trei luni și mai puțin de 18 ani cu pneumonie bacteriană dobândită în comunitate (CABP).

Clasificarea antibioticelor

Clasificarea după mecanismul de acțiune

  • [cite_start]Inhibitori ai sintezei peretelui celular: beta lactamine, cycloserină, bacitracină, glicopeptide.
  • [cite_start]Inhibitori ai membranei celulare: polimixine.
  • [cite_start]Inhibitori ai sintezei proteice: aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, macrolide, lincosamide, streptogramine, acid fusidic.
  • [cite_start]Efect asupra acizilor nucleici: quinolone, rifamicine, mupirocină.
  • Antagoniști ai folaților
  • Altele

Tabel Detaliat al Clasificării Antibioticelor

InhibăClasificare PrincipalăSub-clasificareAntibiotice
Sinteza Peretelui CelularPenicilinePeniciline Naturale (Spectru Îngust)Penicilina G (Na, K, Procainică, Benzatinică), Penicilina V
Penicilinazo-Sensibile (Aminopeniciline, Spectru Larg)Ampicilină, Amoxicilină
Penicilinazo-Rezistente (Spectru Foarte Îngust)Nafcilină, Dicloxacilină, Oxacilină
Antipseudomonale (Spectru Extins - Carboxipeniciline)Ticarcilină-Carbenicilină
Antipseudomonale (Spectru Extins - Ureidopeniciline)Azlocilină, Mezlocilină, Piperacilină
Beta LactamiCefalosporine Gen 1Cefapirină, Cefalexină, Cefazolină, Cefalotină, Cefradină, Cefadroxil
Cefalosporine Gen 2Cefoxitină, Cefotetan, Cefuroxim, Cefonicid, Cefamandol, Cefaclor, Cefprozil, Cefmetazol
Cefalosporine Gen 3Cefoperazonă, Ceftriaxonă, Ceftazidim, Cefpodoximă, Ceftizoximă, Cefotaximă, Ceftibuten, Cefiximă, Cefdinir, Cefditoren
Cefalosporine Gen 4Cefpiromă, Cefepimă
Cefalosporine Gen 5Ceftarolină
CarbapenemeErtapenem, Doripenem, Imipenem + Cilastatină, Meropenem
MonobactamiAztreonam
Inhibitori de Beta-lactamazeSulbactam, Tazobactam, Acid clavulanic
GlicopeptideVancomicină, Teicoplanină
Altele (Fără lactam)Bacitracină
Membrana CelularăPolimixinePolimixina B
Sinteza Proteică (30S)AminoglicozideGentamicină, Streptomicină, Neomicină, Amikacină, Tobramicină
TetraciclineTetraciclină, Doxiciclină, Minociclină, Demeclociclină, Tigeciclină
Sinteza Proteică (50S)OxazolidinoneLinezolid
StreptogramineQuinupristin/Dalfopristin
CloramfenicolCloramfenicol
MacrolideEritromicină, Claritromicină, Azitromicină
LincosamideClindamicină, Lincomicină
ADN TopoizomerazeFluorochinoloneCiprofloxacină, Norfloxacină, Levofloxacină, Ofloxacină, Sparfloxacină, Moxifloxacină, Gemifloxacină, Enoxacină
ChinoloneAcid Nalidixic
Sinteza Acidului FolicSulfonamideSulfametoxazol (SMX), Sulfadiazină de Ag, Sulfasalazină, Sulfisoxazol
Inhibitori DHFRTrimetoprim, Pirimetamină
ADN (distrugere)NitroimidazoliMetronidazol
Sinteza mARNRifamicineRifampicină

Partea I Inhibitori ai Sintezei Peretelui Celular

Structura Peretelui Celular

  • Beta Lactamine: Peniciline, Cefalosporine, Carbapenemi, Monobactami
  • Cycloserină
  • Bacitracină
  • Glicopeptide

Antibiotice Beta Lactamine

Conțin un inel beta-lactamic.

[cite_start]Penicilinele se leagă și inhibă proteinele de legare a Penicilinei (PBP), care sunt enzime ce catalizează reacțiile de carboxi-peptidare și trans-peptidare de asamblare a peptidoglicanilor în peretele celular.

[cite_start]Sunt bactericide și active în faza de creștere rapidă a microorganismelor când acestea sintetizează peptidoglican.

Ineficiență

[cite_start]Ineficiente pe mycobacterii sau în perioadele de creștere lentă a bacteriilor.

Mecanism de Acțiune Peniciline

  • [cite_start]Penicilinele sunt mai eficiente împotriva bacteriilor Gram +.
  • [cite_start]Acest lucru se datorează faptului că bacteriile Gram + au perete gros, neprotejat de membrana externă.
  • [cite_start]Diferite peniciline se leagă pe diferite PBP.

Clasificarea Penicilinelor

Naturale

  • Penicillin G (benzylpenicillin), Penicillin V (phenoxymethylpenicillin)
  • [cite_start]Spectru: Streptococcus spp., Staphylococcus spp, Enterococcus fecalis, Neisseria spp., Leptospira spp., Treponema spp., Clostridium spp., streptococi anaerobi.
  • [cite_start]Spectru restrâns.

Peniciline Rezistente la Penicilinaze (Semi-sintetice)

  • Methicillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin
  • [cite_start]Spectru: Active pe S. aureus și S. epidermidis.

Peniciline Semi-sintetice cu Spectru Larg

  • Spectru larg (Gram-negativi, Gram-pozitivi), rezistente la penicilinaze, pot fi administrate oral, etc.
  • Aminopeniciline: Amoxicilina și Ampicilina
  • Carboxipeniciline: Carbenicilina și Ticarcilina
  • Ureidopeniciline: Piperacilina și Mezlocilin, Azlocilin (active pe Pseudomonas aeruginosa)
  • Carboxipenicilinele sunt mai puțin eficiente decât ureidopenicilinele împotriva streptococilor și a Haemophilus spp.

Inhibitori de Betalactamaze

  • Acid clavulanic
  • Sulbactam
  • Tazobactam
  • Avibactam

Activitate și Combinații

Au activitate antibacteriană redusă (nu sunt considerați antibiotice).

  • clavulanat + amoxicilină = Augmentin
  • clavulanat + ticarcilină = Timentin [cite_start]* sulbactam + ampicilină = Unasyn
  • sulbactam + cefoperazonă = Sulperazona
  • tazobactam + piperacilină = Tazocin
  • Ceftazidim + avibactam = Avycaz (pentru cIAI și UTI, feb 2015)
  • Ceftolozan + tazobactam = Zerbaxa (pentru cIAI și cUTI, dec 2014)

Reacții Adverse ale Penicilinelor

  • [cite_start]Reacții alergice (5%): La indivizii alergici, molecula de beta-lactam se leagă de o proteină din ser care inițiază un răspuns inflamator mediat de IgE.
  • Toxicitate hematologică (rară): Neutropenie la doze mari. [cite_start]Carbenicilina și ticarcilina alterează funcția plachetară.
  • Nefrotoxicitate: De la angeită alergică până la nefrită interstițială. [cite_start]Funcția renală revine la normal la întreruperea tratamentului.
  • Neurotoxicitate: Mioclonii la doze mari. [cite_start]Administrarea intraventriculară provoacă convulsii.
  • Tulburări gastro-intestinale: Mai exprimate la ampicilină. [cite_start]Enterocolita cu Clostridium difficile poate apărea la oricare penicilină.
  • [cite_start]Alterarea funcției hepatice: Oxacilina și carbenicilina.

Mecanisme de Rezistență la Peniciline

  1. Producerea de beta-lactamaze (penicilinaze)
  2. Noi PBP (Proteine de Legare a Penicilinei) modificate (ex: S. aureus, S. pneumoniae)
  3. Reducerea permeabilității porinelor (pompe de eflux)

Cefalosporine

Beta-lactamine semisintetice derivate ale acidului 7-aminocefalosporanic produs de Cephalosporium acremonium.

  • Toxicitate scăzută
  • Spectru larg
  • Rezistență la betalactamaze mai mare decât penicilinele
  • 5 generații în funcție de spectrul de acțiune

Clasificarea Cefalosporinelor

1st GENERATION2nd GENERATION3rd GENERATION4th GENERATION5th GENERATION
CEFAZOLINCEFOXITINCEFEXIMECEFEPIMECEFTOBIPROLE
CEFALOTHINCEFPROZILCEFTAZIDIMECEFPIROMECEFTAROLINE
CEFALORIDINECEFOTITANCEFOTAXIME
CEFADROXILCEFMETAZOLECEFTIZOXIME
CEPHALEXINCEFACLORCEFPODOXIME
CEPHRADINECEFUROXIMECEFTRIAXONE
CEFOPERAZONE
CEFTIBUTEN
CEFDINIR
MOXALACTAM

Spectrul Cefalosporinelor pe Generații

Generația Întâi

  • [cite_start]Spectru: restrâns pe coci Gram-pozitivi: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, S. aureus.
  • Utilizare: Cefazolin pentru profilaxia chirurgicală; cefalexin, cefadroxil. [cite_start]Nu penetrează SNC.

Generația a Doua

  • [cite_start]Spectru: Activitate variabilă pe coci Gram-pozitivi, crește activitatea pe bacili Gram-negativi și anaerobi: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae, Bacteroides fragilis.
  • [cite_start]Cefamicine (CEFOXITIN, CEFOTETAN): Active asupra anaerobilor, stabile la betalactamaze cu spectru extins (ESBL).

Generația a Treia

  • [cite_start]Spectru: Activitate foarte bună pe bacili Gram-negativi, inclusiv Pseudomonas aeruginosa și Proteus mirabilis (ceftazidima, cefoperazona).
  • [cite_start]Activitate specială: Active pe S. pneumoniae cu rezistență scăzută la penicilină (PRP): ceftriaxona și cefotaxima.
  • Penetrabilitate: Bună în SNC.

Generația a Patra

  • [cite_start]Spectru: Include cefepima și cefpiroma, active pe Gram + și Gram -, inclusiv Ps. aeruginosa.

Limitare

[cite_start]Cefalosporinele Gen 1-4 nu sunt active pe Enterococcus sp și pe MRSA!

Generația a Cincea

  • Spectru: Ceftarolina, Ceftobiprol. [cite_start]Activă pe MRSA, S. pneumoniae (PRP), Gram-negativi neproducători de ESBL.
  • Aprobare: Pentru pneumonia comunitară și infecții cutanate și de țesuturi moi.

Reacții Adverse ale Cefalosporinelor

  • [cite_start]5-10% Sensibilitate încrucișată la pacienții alergici la peniciline.
  • [cite_start]1-2% Reacții alergice la pacienții fără alergie la peniciline.
  • [cite_start]Spectrul larg favorizează infecțiile oportuniste (candidoză, colită pseudomembranoasă cu C. difficile).
  • [cite_start]Reacții locale: tromboflebită.
  • [cite_start]Tulburări hematologice.
  • [cite_start]Sludge biliar prin formarea de precipitate de săruri de calciu ale ceftriaxonei.

Carbapenemi

  • [cite_start]Imipenem și meropenem au cel mai bun spectru de activitate și sunt rezervați pentru infecții nozocomiale.
  • [cite_start]Ertapenem este recomandat pentru pneumonii nozocomiale (excepție Ps aeruginosa), infecții intraabdominale și infecțiile piciorului diabetic.
  • [cite_start]Doripenem (aprobat FDA în 2007) are spectru similar cu imipenemul, dar mai puține efecte adverse.
  • [cite_start]Penetrarea în SNC este bună, dar se recomandă doar meropenemul.
  • [cite_start]Sunt stabile față de betalactamaze, inclusiv ESBL, fiind opțiunile de tratament pentru germenii producători de ESBL.

Apariția Rezistenței

Carbapenemaze

Deși sunt puternice, au apărut enzime capabile să le inactiveze.

Glicopeptide

  • Exemple: vancomicina, teicoplanina și noile lipoglicopeptide (dalbavancin, oritavancin, telavancin).
  • [cite_start]Spectru: Utile pentru tratamentul infecțiilor cu Gram-pozitivi multirezistenți (MRSA, MRSE, ARE, PRP).
  • [cite_start]Utilizare orală: Vancomicina și teicoplanina sunt recomandate în tratamentul infecției cu C. difficile.
  • [cite_start]Sinergie: Combinație sinergică cu aminoglicozidele.
  • [cite_start]Mecanism: Conțin un miez de heptapeptidă care inhibă transglicozilarea și transpeptidarea în timpul asamblării peptidoglicanului.
  • [cite_start]Limitare: Sunt molecule mari care nu penetrează membrana externă a bacteriilor Gram-negative, deci nu sunt active pe acestea.

Mecanisme de Rezistență și Efecte Adverse

  • Rezistență: Scăderea afinității și a permeabilității.
  • Efecte adverse:
    • Febră, frisoane, flebită, “sindromul omului roșu” (necesită injectare lentă și antihistaminice profilactic).
    • Ototoxice (potențează ototoxicitatea aminoglicozidelor).
    • Excreție renală. [cite_start]Timpul de înjumătățire (T½) este de 6-10 ore, dar la pacienții cu insuficiență renală poate depăși 200 de ore.

Partea II Inhibitori ai Membranei Celulare

Polimixine (Colistin)

  • Ținta: Membrana celulei bacteriene.
  • Activitate anti-endotoxinică: Colistinul se leagă de lipidul A (componenta endotoxinică a LPS) și îl neutralizează.

Spectru și Efecte Adverse Colistin

  • [cite_start]Activ pe: Acinetobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae MDR.
  • Dozaj: Se ajustează în funcție de clearance-ul la creatinină.
  • Efecte adverse:
    • Nefrotoxicitate: Necroză tubulară acută.
    • Neurotoxicitate: Amețeli, astenie, parestezii faciale, tulburări de văz, confuzie, ataxie, blocadă neuromusculară (risc de apnee).

Daptomicina

  • Clasa: Lipopeptid ciclic.
  • Mecanism: Degradează membranele celulare.
  • Spectru: Asemănător cu vancomicina (MRSA). [cite_start]Aprobat pentru infecții cutanate și de țesuturi moi.
  • [cite_start]Limitare: Concentrație redusă în țesutul pulmonar, nerecomandat în pneumonii.
  • Efecte adverse: Miopatie reversibilă.

Partea III Inhibitori ai Sintezei Proteice

  • Ținta: Ribozomii bacterieni (70S, compuși din subunități 50S și 30S).
  • [cite_start]Selectivitate: Celulele eucariote au ribozomi 80S (60S/40S), dar la concentrații crescute, aceste antibiotice pot interfera și cu ribozomii umani.
  • Agenți pe subunitatea 50S: Macrolide, Clindamicină, Cloramfenicol, Streptogramine, Oxazolidinone.
  • Agenți pe subunitatea 30S: Aminoglicozide, Tetracicline.

Macrolide

  • Exemple: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina.
  • [cite_start]Structură: Lactone macrociclice (din Streptomyces erythreus).
  • [cite_start]Mecanism: Legare ireversibilă de subunitatea 50S, în vecinătatea situsului pentru lincosamide și cloramfenicol.
  • Activitate: Bacteriostatice pentru majoritatea bacteriilor și bactericide pentru câteva Gram-pozitive.
  • Spectru: Majoritatea cocilor Gram-pozitivi și bacterii atipice (Legionella, Mycoplasma, Chlamydia etc.). [cite_start]Nu sunt active asupra Enterobacteriaceelor.

Spectrul Specific al Macrolidelor

  • [cite_start]Eritromicina: Gram-pozitivi (Staph., Strep.), bacterii atipice (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella).
  • Claritromicina: Similar eritromicinei, dar cu activitate mai bună împotriva H. influenzae, Moraxella și atipicilor.
  • Azitromicina: Activitate scăzută împotriva cocilor G-pozitivi, dar bună împotriva H. influenzae și M. catarrhalis.

Interacțiuni și Indicații

  • [cite_start]Interacțiuni medicamentoase: Sunt oxidate de citocromul P-450 și pot crește concentrația serică a altor medicamente (Teofilină, warfarină, digoxin, etc.).
  • [cite_start]Indicații: Pneumonie cu atipici, infecții respiratorii comunitare, ulcer gastric, etc.
  • Efecte adverse: Majoritatea sunt gastro-intestinale (crampe, vărsături, diaree).

Mecanisme de Rezistență la Macrolide

  • Pompe de eflux (gena msrA).
  • [cite_start]Modificări ribozomale (genele ermA/ermC), care duc la rezistența de tip MLSB (macrolide-lincosamide-streptogramin B).
  • Tulpinile cu rezistență inductibilă MLSB sunt rezistente la eritromicină, dar apar sensibile la clindamicină. [cite_start]Expunerea ulterioară la clindamicină induce rezistența completă.

Lincosamide

  • Exemple: Clindamicina și Lincomicina.
  • Mecanism: Se leagă ireversibil de subunitatea 50S.
  • Spectru: Strep sp., Staph (unele MRSA), B. fragilis, anaerobi. [cite_start]Nu sunt active pe Clostridium difficile.
  • [cite_start]Indicații: Alternativă la metronidazol în sepsisul intra-abdominal, infecții ginecologice, abcese odontogene.
  • Reacție adversă majoră: Colita pseudomembranoasă.

Reacții Adverse Clindamicină

  • Colita pseudomembranoasă: Risc mai mare la clindamicină > cefalosporine > aminopeniciline.
  • Simptome: Dureri abdominale, febră, leucocitoză, scaune sangvinolente. [cite_start]Diareea apare între zilele 4-9 de tratament.
  • [cite_start]Tratament: Vancomicină (oral) sau Metronidazol (oral sau IV).

Ketolide

  • Exemplu: Telitromicina (semisintetică).
  • Mecanism: Inhibă sinteza proteinelor bacteriene.
  • Spectru: Activitate crescută pe G-pozitivi, în special pe S. pneumoniae rezistent la penicilină și eritromicină. [cite_start]Activ pe atipici (Chlamydia, Legionella, Mycoplasma).
  • Efecte adverse: Diaree, greață, cefalee, amețeli.

Aminoglicozide

  • Exemple: Streptomicina, gentamicina, amikacina, tobramicina etc.
  • Mecanism: Se leagă de subunitatea 30S. [cite_start]Active doar pe bacterii aerobe, deoarece transportul în celulă este dependent de oxigen.
  • [cite_start]Sinergie: Sinergice cu inhibitorii sintezei peretelui celular (ex: beta-lactamine), care cresc permeabilitatea celulei bacteriene.

Spectrul și Distribuția Aminoglicozidelor

  • Spectru: Bacili Gram-negativi (Pseudomonas, E. coli, Klebsiella) și S. aureus. [cite_start]Nu sunt active pe S. pneumoniae, anaerobi, Enterococcus cu rezistență înaltă.
  • Distribuție: Nu traversează bariera hemato-encefalică. Concentrație urinară foarte mare. [cite_start]Pot fi instilate local (pleură, peritoneu etc.).

Tabel de Utilizare a Aminoglicozidelor

AminoglicozideMicroorganismInfecție
StreptomicinaM. tuberculosis, Yersinia pestis, Francisella tularensisTBC, pestă, tularemie
SpectinomicinaNeisseria gonorrheaeBoli cu transmitere sexuală
Gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicinaM. avium, S. aureus, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, etc.TBC, infecții de piele, tract urinar, endocardită, osteomielită

Reacții Adverse ale Aminoglicozidelor

  • Ototoxicitate: Asociată cu doze mari și tratament prelungit. Afectează componenta cohleară și vestibulară. [cite_start]Risc crescut la pacienți cu tratament concomitent cu diuretice de ansă sau vancomicină.
  • Nefrotoxicitate: Leziuni pe tubii proximali.
  • Blocadă neuromusculară: Slăbirea musculaturii respiratorii. [cite_start]Risc crescut la pacienții curarizați sau cu hipocalcemie.

Rezistența la Aminoglicozide

  • Scăderea permeabilității membranei.
  • Modificări ale subunităților ribozomale (rar).
  • Inactivare enzimatică: Cea mai comună formă de rezistență. [cite_start]S-au identificat peste 50 de enzime diferite care duc la rezistență de nivel înalt.

Tetracicline

  • Exemple: Tetraciclina, doxiciclina.
  • [cite_start]Mecanism: Inhibă sinteza proteinelor prin legarea de subunitatea ribozomală mică (30S în bacterii, 40S în eucariote).
  • [cite_start]Spectru: Larg, incluzând bacterii intracelulare (Brucella, Chlamydia, Rickettsia).

Distribuția și Reacțiile Adverse ale Tetraciclinelor

  • Distribuție: Penetrează bine în multe țesuturi. [cite_start]Traversează placenta și se acumulează în oasele și dinții fetali.
  • Contraindicații: Nu se administrează în timpul sarcinii și la copii sub 12 ani.
  • Indicații: Boala Lyme, bruceloză, infecții cu Chlamydia, holeră.
  • Reacții adverse:
    • [cite_start]Colorarea galben-maronie a dinților la copii.
    • [cite_start]Tulburări gastro-intestinale.
    • [cite_start]Insuficiență hepatică severă la gravide la doze mari IV.
    • Agravează insuficiența renală preexistentă.

Tigeciclina

  • Clasa: Glicilciclină (derivat de doxiciclină).
  • Spectru: Foarte larg, activ pe mulți coci G-pozitivi (inclusiv MRSA, VRE) și bacili G-negativi rezistenți. [cite_start]Pseudomonas, Providencia & Proteus sunt rezistenți.

Cloramfenicol

  • Mecanism: Inhibitor al sintezei proteice (blochează peptidil-transferaza).
  • Spectru: Larg, bacteriostatic, eficient pe bacterii intracelulare (Rickettsia).
  • Reacții adverse: Anemie aplastică. [cite_start]Utilizat doar în situații ce pun viața în pericol (ex. febra tifoidă, meningită bacteriană la alergici la peniciline).

Oxazolidinone

  • Exemple: Linezolid, Tedizolid.
  • Mecanism: Inhibă complexul de inițiere a sintezei proteice.
  • [cite_start]Spectru: Gram-pozitivi, inclusiv MRSA, MRSE și VRE (bacteriostatic).
  • [cite_start]Eficiență: Rate similare de vindecare comparativ cu vancomicina; ar putea fi superioară în pneumonia cu MRSA.
  • Reacții adverse: Mielosupresie, trombocitopenie.

Streptogramine

  • Exemple: Quinupristin și Dalfopristin (comercializate ca Synercid).
  • Mecanism: Înrudite cu macrolidele, se leagă de subunitatea 50S.
  • [cite_start]Spectru: Promițătoare în tratamentul infecțiilor cu microorganisme rezistente la vancomicină (MRSA, VISA, MRSE).
  • Reacții adverse: Artralgii, mialgii, hiperbilirubinemie.

Acidul Fusidic

  • Mecanism: Inhibă sinteza proteinelor prin blocarea factorului de elongație.
  • Spectru: S. aureus, S. epidermidis, Corynebacterium spp..
  • Sinergie: Acționează sinergic cu vancomicina și rifampicina împotriva MRSA și MRSE.
  • Distribuție: Penetrează bine în os, lichid sinovial.
  • Efecte adverse: Tromboflebită, icter, trombocitopenie.

Partea IV Inhibitori ai Sintezei Acizilor Nucleici

  • Clase: Chinolone, rifamicine, mupirocin.
  • Mecanism general: Afectează sinteza ADN-ului și/sau a ARN-ului. [cite_start]Majoritatea sunt antibiotice neselective.

Mupirocin (Bactroban)

  • Mecanism: Se leagă de izoleucil-transfer ARN-sintetaza.
  • [cite_start]Spectru: Staph aureus (inclusiv MRSA), Staph epi, Strep pyogenes.
  • [cite_start]Utilizare: Topic în impetigo, infecții stafilococice și pentru decolonizarea purtătorilor nazali de MRSA.

Fluorochinolone

  • Mecanism: Inhibă sinteza ADN prin legarea de ADN-giraza și topoizomeraza IV, enzime esențiale în replicarea ADN. [cite_start]Efect bactericid.
  • Distribuție: Penetrează bine în macrofage și neutrofile, utile în infecțiile cu bacterii intracelulare.

Clasificare și Spectru Fluorochinolone

  • Exemple: Ciprofloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina.
  • [cite_start]Rezistență: Mutații ale ADN-girazei, pompe de eflux, scăderea numărului de porine.
  • Fluorochinolone respiratorii (levofloxacina, moxifloxacina): Active pe Strep. pneumoniae (inclusiv rezistent la penicilină), S. aureus, H. influenzae, atipici. [cite_start]Folosite în otite, sinuzite, pneumonii.
  • Chinolone antipseudomonas (ciprofloxacina, levofloxacina): Active pe Pseudomonas, H. influenzae. MRSA este rezistent. [cite_start]Folosite la copii cu fibroză chistică.

Indicații și Reacții Adverse

  • Indicații: Infecții urinare, prostatite, infecții gastrointestinale, respiratorii, osoase, cutanate, profilaxia la neutropenici, antrax.
  • Reacții adverse:
    • Cefalee, amețeli, greață, fotosensibilitate, tulburări de ritm cardiac.
    • [cite_start]De evitat în sarcină, alăptare și la copii în perioada de creștere.
    • [cite_start]Artralgii, rupturi de tendoane (1%).
    • Interacțiuni: pot crește concentrația serică a teofilinei, warfarinei etc.

Fluorochinolone la Copii

Risc la Copii

Se utilizează doar atunci când beneficiul depășește riscul. [cite_start]Studiile pe animale demonstrează afectarea articulațiilor/cartilajelor la animale tinere.

Rifampicina

  • [cite_start]Mecanism: Interacționează cu ARN-polimeraza ADN-dependentă, inhibând sinteza ARN-ului bacterian.
  • Spectru: Mycobacterium, Gram-pozitivi, Gram-negativi. [cite_start]Folosită în tratamentul purtătorilor de meningococ sau H. influenzae.
  • Rezistență: Se dezvoltă rapid în timpul tratamentului. [cite_start]Se folosește în asociere cu alte antibiotice pentru a scădea rata de rezistență.
  • [cite_start]Metabolism: Metabolizată hepatic, poate activa citocromul P450.

Partea V Antagoniștii Folatului

  • Mecanism: Bacteriile sintetizează folat pentru a forma cofactori necesari sintezei de purine, pirimidine și aminoacizi. Antibioticele din această clasă inhibă această cale.
  • [cite_start]Agoniști ai PABA (inhibitori ai dihidropteroat sintetazei): Sulfonamide (ex: Sulfametoxazol - SMX).
  • [cite_start]Inhibitori ai dihidrofolat-reductazei: Trimetoprim (TMP).

Spectru și Utilizare

  • [cite_start]Spectru: H. influenzae, Strep. pneumoniae, Neisseria sp., S. aureus și Pneumocystis jirovecii.
  • Co-trimoxazol (Trimetoprim + Sulfametoxazol): Util în infecții cu MRSA, ITU, și profilaxia pneumocistozei. [cite_start]97% din tulpinile de Staph. aureus sunt sensibile la Co-trimoxazol.

Efecte Adverse

  • [cite_start]Dermatologice: Rash (frecvent), de la fotodermatită până la sindromul Stevens-Johnson.
  • [cite_start]Hematologice: Anemie hemolitică (la pacienți cu deficit de G6PDH), neutropenie, trombocitopenie.
  • Interacțiuni medicamentoase: Warfarina, fenitoina, metotrexat.

Partea VI Alte Antibiotice

Metronidazol

  • Mecanism: Formează compuși citotoxici prin transfer de electroni pe grupările nitro.
  • [cite_start]Distribuție: Excelentă în aproape toate țesuturile, inclusiv LCR, os, abcese.
  • Spectru: Anaerobi și paraziți.
  • [cite_start]Utilizare: Infecția cu C. difficile și alte infecții cu anaerobi (abcese).
  • Toxicitate: Reacție de tip disulfiram (efect Antabuse) în combinație cu alcool.

Partea VII Rezistența la Antibiotice

Tipuri de Rezistență

  • Rezistența intrinsecă: Bacteriile Gram-pozitive sunt natural rezistente la polimixină; Klebsiella spp. la ampicilină; [cite_start]Enterococcus sp. la cefalosporine.
  • Rezistența dobândită:
    1. [cite_start]Mutație și selecție (evoluție verticală).
    2. [cite_start]Schimb de gene prin plasmide sau transpozoni între tulpini și specii (evoluție orizontală).

Mecanisme de Transfer Genetic

  • [cite_start]Conjugare: Contact direct între celule prin pili, cu transfer de ADN (frecvent plasmide).
  • [cite_start]Transducție: Un virus (bacteriofag) transferă gene între bacterii.
  • [cite_start]Transformare: ADN-ul este achiziționat direct din mediu.

Mecanisme Celulare de Rezistență

  1. Inactivarea enzimatică: Producerea de enzime (ex. beta-lactamaze) care distrug antibioticul.
  2. Modificarea țintei: Alterări structurale ale țintei (ex. PBP, subunități ribozomale) care previn legarea antibioticului.
  3. Scăderea permeabilității: Modificarea porinelor din membrana externă care împiedică pătrunderea antibioticului.
  4. Eflux activ (pompe de eflux): Eliminarea activă a antibioticului din celulă, inducând rezistență la concentrații mari (ex: rezistența la tetracicline).

Partea VIII Testarea Sensibilității la Antibiotice

Metoda Difuzimetrică (Kirby-Bauer)

  • [cite_start]Metoda calitativă cea mai frecvent utilizată.
  • Discuri impregnate cu concentrații specifice de antibiotic sunt plasate pe o cultură bacteriană uniformă.
  • După incubare, se măsoară diametrul zonei de inhibiție (zona fără creștere) din jurul fiecărui disc pentru a determina dacă bacteria este Sensibilă (S), Intermediară (I) sau Rezistentă (R).

Etest®

  • [cite_start]Folosește o bandă de plastic cu un gradient predefinit de 15 concentrații de antibiotic.
  • [cite_start]Permite determinarea cantitativă a Concentrației Minime Inhibitorii (CMI), valoarea unde elipsa de inhibiție intersectează banda.

Metoda Diluțiilor Succesive

  • [cite_start]Metodă cantitativă pentru determinarea CMI (cea mai mică concentrație de antibiotic ce inhibă vizibil creșterea) și MLC (Concentrația Minimă Letală).

Partea IX Probleme Specifice de Rezistență

Prevalența MRSA (Staphylococcus aureus Rezistent la Meticilină)

  • [cite_start]Prima izolare a MRSA a fost la începutul anilor 1960.
  • [cite_start]Rezistența apare prin modificarea PBP2 în PBP2a (codată de gena mecA), de care oxacilina nu se mai poate lega.
  • [cite_start]Tulpinile de S. aureus izolate de la pacienții din TI - 51% MRSA.
  • [cite_start]Studiile arată o creștere a prevalenței MRSA de la 22% la 57% între 1995-2001.
  • [cite_start]Prevalența MRSA comunitar a fost raportată la 21-29% la adulți și 35-50% la copii.
Tip PacientPrevalență MRSA
Inpatient64%
Outpatient59%
TDC62%
PICU47%
Adult ICU71%

MRSA Dobândit în Spital (HA-MRSA) vs. Comunitar (CA-MRSA)

Community-Acquired (CA) MRSA

  • Apare la populația tânără, în grupuri de risc (atleți, prizonieri, utilizatori de droguri).
  • [cite_start]Produce mai frecvent infecții ale pielii și țesuturilor moi.
  • [cite_start]Nu sunt, de obicei, multi-drog rezistente.

Healthcare-Associated (HA) MRSA

  • [cite_start]Sunt multi-drog rezistente.
  • Asociate cu corpi străini (catetere, proteze).

VISA și VRSA

  • VISA (Tulpini Intermediar Sensibile la Vancomicină): Apar probabil ca urmare a îngroșării peretelui celular, care scade expunerea la antibiotic. [cite_start]La pacienți cu răspuns slab la vancomicină, sensibilitatea trebuie retestată.
  • VRSA (Tulpini Rezistente la Vancomicină): MIC > 32µg/ml. Rezistența apare prin modificarea peptidului terminal, astfel încât vancomicina nu se mai poate lega de țintă. [cite_start]Posibilă rezistență încrucișată cu VRE (Enterococ rezistent la Vancomicină).

Partea X Strategii de Combatere a Rezistenței

Ce se poate face

  • [cite_start]Nu se recomandă antibiotice în tratamentul infecțiilor virale (ex. guturai).
  • [cite_start]Respectarea dozei și duratei corecte pentru a minimaliza presiunea de selecție.
  • [cite_start]Evitarea utilizării acelorași antibiotice la oameni și la animale (ca factor de creștere).

Efectele Asocierii de Antibiotice

  • Sinergism: Efectul a două antibiotice este mai mare decât suma efectelor individuale.
    • Exemplu: Penicilina + Gentamicina. [cite_start]Penicilina lezează peretele, facilitând pătrunderea gentamicinei.
  • Antagonism: Efectul combinat este mai mic decât cel al monoterapiei.
    • Exemplu: Penicilina + Tetraciclina. [cite_start]Tetraciclina (bacteriostatic) oprește creșterea bacteriană, necesară pentru acțiunea penicilinei (bactericid).

Când se folosesc Asocieri

  1. [cite_start]Pentru prevenția emergenței de tulpini rezistente.
  2. [cite_start]Pentru efectul sinergic.
  3. Pentru a reduce toxicitatea individuală a antibioticelor.

Penetrabilitatea Antibioticelor

Dependentă de:

  • Inflamație: peniciline, cefalosporine
  • Liposolubilitate: SNC, secreții respiratorii
  • Legarea de proteinele plasmatice: lichid sinovial, interstiții (ceftazidim, gentamicin, rifampicina, quinolone)
  • Concentrație: os, endocard

Nefrotoxicitatea

  • Risc crescut: Aminoglicozide, glicopeptide, rifampicină
  • Risc rar: ampicilină, sulfamide, quinolone
  • Formula Clearance Creatininic:

Concluzii și Avertismente

Alexander Fleming - Discurs Nobel, Decembrie 1945

[cite_start]“Va veni poate timpul când penicilina va putea fi cumpărată de oricine din magazine. Atunci există pericolul ca omul ignorant să se subdozeze cu ușurință și, expunându-și microbii la cantități non-letale ale medicamentului, să îi facă rezistenți.”

Paul Marino - 2007

[cite_start]“Prima regulă a antibioticelor este să încerci să nu le folosești, iar a doua regulă este să încerci să nu folosești prea multe dintre ele.”

Întrebări Cheie în Prescrierea Antibioticelor

  • Când?
  • Ce fel?
  • Cum?
  • În ce doze?
  • În ce ritm?
  • Ce durată?

Graph View

Backlinks

  • No backlinks found