7. Antifungice

Antifungice

Fungi (din latină: fungus)

• [cite_start]Tipul de celulă: Eucariote.
• [cite_start]Diversitate: Se estimează că există între 2.2 și 3.8 milioane de specii. [cite_start]Doar 148,000 sunt încadrate taxonomic.
• [cite_start]Patogenitate: Aproximativ 8,000 de specii sunt dăunătoare plantelor, [cite_start]iar circa 300 sunt patogene pentru om.
• Clasificare morfologică:
  • [cite_start]Fungi unicelulari sau drojdii.
  • [cite_start]Fungi filamentoși sau mucegaiuri.
  • [cite_start]Fungi dimorfici (pot fi unicelulari sau filamentoși, în funcție de condițiile de mediu).
  • [cite_start]Ciuperci.

Caracteristici Biologice

Fungii împărtășesc trăsături atât cu plantele, cât și cu animalele.

• Asemănări cu plantele:
  • [cite_start]Au perete celular.
  • [cite_start]Au vacuole.
  • [cite_start]Unele produc spori.
  • [cite_start]Se pot reproduce asexuat sau sexuat.
• Asemănări cu animalele:
  • [cite_start]Sunt heterotrofe (nu își pot produce singure hrana).
  • [cite_start]Au nuclei cu membrană, cromozomi, ADN și organite celulare.
• Particularități:
  • [cite_start]Peretele celular conține chitină și glucan, dar nu conține celuloză.

Habitat

[cite_start]Ciupercile au o distribuție universală și pot crește într-o gamă foarte largă de habitate.

• [cite_start]Se găsesc peste tot în natură, majoritatea fiind terestre.
• Pot supraviețui în medii extreme, cum ar fi:
  • [cite_start]Deșerturi.
  • [cite_start]Sărături.
  • [cite_start]Zone cu radiații ionizante mari.
  • [cite_start]Sedimente de adâncime.
• [cite_start]Unele specii trăiesc în spațiu, [cite_start]altele exclusiv în habitate acvatice [cite_start]sau în zonele hidrotermale ale oceanului.

Exemple de Fungi în Viața de zi cu zi

Imagini Ilustrative

[cite_start]* O farfurie cu ciuperci umplute (Agaricus bisporus), gătite și ornate cu pătrunjel și lămâie.

• Imaginea mucegaiului negru al pâinii (Rhizopus stolonifer), care apare ca o rețea de filamente pe suprafața pâinii.
• O bucată de brânză cu mucegai albastru (Roquefort), a cărei aromă specifică este dată de Penicillium roqueforti. Alături este prezentată o imagine la microscop a acestui mucegai.
• O halbă de bere spumoasă, a cărei fermentare este realizată de drojdia Saccharomyces cerevisiae. [cite_start]Imaginea de la microscopul electronic arată celulele de drojdie, rotunde sau ovale, care se divid prin înmugurire. [cite_start]* O imagine microscopică a mucegaiului Aspergillus fumigatus, un patogen oportunist important, arătând conidioforii săi caracteristici, care poartă conidii (spori).

QUOTE

“Have you ever bitten into a wonderfully airy slice of bread or swallowed an antibiotic pill? If yes, then you have experienced the marvelous and mysterious ways of fungi, whose diverse members can cause thrush infections, induce hallucinations, create industrially useful enzymes, ferment beer, poison animals, and rot buildings.” - by Kelly Ran.

Provocări în Terapia Antifungică

• [cite_start]Specificitate redusă: Infecțiile fungice sunt produse de microorganisme eucariote, similare celulelor umane, ceea ce face terapia dificilă.
• [cite_start]Creștere lentă: Fungii cresc în general lent, ca forme multicelulare, fiind mai greu de cuantificat decât bacteriile.
• [cite_start]Evaluare dificilă: Efectul in vivo și in vitro al unui preparat antifungic este mai greu de apreciat.

Clasificare

Clasificare Filogenetică

[cite_start]Arborele filogenetic al vieții plasează fungii în domeniul Eucarya, ca un regn distinct, alături de animale și plante.

Clasificare Taxonomică (Exemplu: Candida albicans)

• [cite_start]Regn: Fungi
• [cite_start]Phylum: Ascomycota
• [cite_start]Clasa: Saccharomycetes
• [cite_start]Ordin: Saccharomycetales
• [cite_start]Familie: Saccharomycetaceae
• [cite_start]Gen: Candida
• [cite_start]Specie: C. albicans

Clasificare Ecologică

• Fungi oportuniști:
  • [cite_start]Flora normală: Candida spp.
  • [cite_start]Ubicvitari în mediu: Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Mucor spp.
• Fungi endemici regional:
  • [cite_start]Blastomyces sp. (SUA, Canada)
  • [cite_start]Coccidioides sp. (SUA, Mexic)
  • [cite_start]Histoplasma sp. (America Centrală și de Sud, Africa, Asia, Australia)
• Fungi nou apăruți:
  • [cite_start]Fusarium
  • [cite_start]Scedosporidium
  • [cite_start]Trichosporon

Clasificare Morfologică

• [cite_start]Unicelulari (Drojdii): Se înmulțesc prin înmugurire sau fisiune binară (ex: Saccharomyces, Cryptococcus, Candida).
• [cite_start]Filamentoși (Mucegaiuri): Se înmulțesc și cresc sub formă de filamente numite hife (ex: Aspergillus, Fusarium, Zygomicete).
• [cite_start]Dimorfi: Pot exista sub ambele forme, în funcție de mediu (ex: fungii endemici - Blastomyces, Histoplasma).

Structura Fungică

Structura Fungilor Filamentoși (Aspergillus)

O diagramă a structurii Aspergillus arată hifele vegetative, care conțin organite celulare (mitocondrii, vacuole, ribozomi, reticul endoplasmatic). [cite_start]De la nivelul hifelor se ridică conidioforul, care se termină cu o veziculă pe care se formează conidiile (sporii).

Structura Fungilor Unicelulari (Drojdii)

O diagramă a unei celule de drojdie evidențiază componentele tipice ale unei celule eucariote: nucleu cu membrană nucleară, mitocondrii, vacuole, membrană citoplasmatică. Specific fungilor sunt peretele celular rigid și, la unele specii precum Cryptococcus, prezența unei capsule. [cite_start]Procesul de înmugurire (budding) este, de asemenea, vizibil.

Structura Peretelui Celular Fungic

O diagramă a peretelui celular fungic arată structura sa complexă, stratificată: [cite_start]* Stratul interior: O rețea de chitină și β-1,3-glucan, sintetizată de enzimele corespunzătoare (chitin sintaza și 1,3-glucan sintaza), care sunt ținte importante pentru medicamente. [cite_start]* Stratul exterior: O matrice de β-1,6-glucan și glicoproteine/manoproteine.

• Membrana plasmatică: Conține ergosterol, un sterol specific fungic, care este ținta principală a multor antifungice.

---

Infecțiile Fungice la Om (Micoze)

[cite_start]În 1729, Pier Antonio Micheli a publicat Nova plantarum genera, punând bazele micologiei.

• Micoze majore:
  • [cite_start]Superficiale: Afectează pielea, mucoasele, unghiile (onicomicoze).
  • [cite_start]Sistemice (profunde): Afectează organele interne.
• [cite_start]Gravitate: Simptomele variază de la probleme cosmetice la afecțiuni amenințătoare de viață.

Infecții Fungice Invazive (IFI) la Om

• [cite_start]Candida: Candidemie (infecția sângelui).
• [cite_start]Aspergillus: Aspergiloză invazivă.
• [cite_start]Cryptococcus: Criptococoză (frecvent meningită).
• [cite_start]Pneumocystis jirovecii: Pneumocistoză.
• [cite_start]Fungi endemici: Histoplasmoză, blastomicoză.
• [cite_start]Mucormycetes: Mucormicoză.

Incidența Micozelor Sistemice

Micoză Invazivă	Agent Etiologic Principal	Cazuri/An (estimat)	Rata de Mortalitate (%)
Candidiază invazivă	Candida albicans	[cite_start]~750,000	[cite_start]~40-74
Aspergiloză invazivă	Aspergillus fumigatus	>[cite_start]300,000	[cite_start]30-70
Pneumonie cu Pneumocystis	Pneumocystis jirovecii	[cite_start]400,000	[cite_start]10-60
Meningită criptococică	Cryptococcus neoformans	[cite_start]~225,000	[cite_start]15-50
Histoplasmoză diseminată	Histoplasma capsulatum	[cite_start]~100,000	[cite_start]10-60
Mucormicoză	Rhizopus oryzae	[cite_start]10,000	[cite_start]35-100

Factori de Risc pentru Infecții Fungice Invazive (IFI)

Categorie Factor	Condiții Specifice	Patogeni Frecvenți
Intervenții medicale	[cite_start]Catetere (intravasculare, intracraniene), antibiotice cu spectru larg, neurochirurgie.	[cite_start]Candida spp., fungi saprofiți.
Imunosupresie indusă de tratament	[cite_start]Transplant de organ solid, transplant de celule stem, agenți biologici.	[cite_start]Aspergillus spp., Candida spp., P. jirovecii, Cryptococcus, Mucormicete.
Imunosupresie indusă de boală	[cite_start]Infecția HIV, diabet necontrolat, BPOC.	[cite_start]P. jirovecii, C. neoformans, H. capsulatum, Rhizopus oryzae.
Co-infecție	[cite_start]Tuberculoză, Citomegalovirus (CMV), SARS-CoV-2, gripă.	[cite_start]Aspergillus spp., H. capsulatum, P. jirovecii.
Traumă / Expunere ambientală	[cite_start]Traume, construcții.	[cite_start]Rhizopus oryzae, Mucormicete.

Neutropenia Febrilă

• [cite_start]Definiție: Prezența febrei la un pacient neutropenic, considerată o urgență oncologică.
• [cite_start]Criterii: O temperatură orală de >38,3°C (o singură măsurare) SAU o temperatură de ≥38,0°C susținută timp de 1 oră, [cite_start]la un pacient cu un număr absolut de neutrofile (ANC) <500 celule/microlitru.
• [cite_start]Riscul crește în neutropenia profundă (<100 celule/mL) și când durata neutropeniei este >7 zile.
• [cite_start]Cauze de neutropenie: Leucemie acută, sindrom mielodisplazic, tratamente imunosupresoare, antibiotice, infecția HIV.
• [cite_start]Diagnostic: Hemoleucogramă, funcție renală și hepatică, hemoculturi, PCT/CRP, culturi/markeri fungici (beta-glucan, galactomannan).
• [cite_start]Tratament (IDSA): Inițial, acoperire empirică pentru Pseudomonas aeruginosa (Cefepim, Piperacilină/tazobactam, Carbapeneme). [cite_start]Se adaugă acoperire pentru MRSA (Vancomicină) sau fungi (Candida/Aspergillus) dacă există suspiciune clinică.
• [cite_start]Profilaxie: Fluorochinolone, antifungice triazolice (la risc înalt), TMP-SMX (pentru P. jirovecii), vaccinare antigripală, etc.

Incidența Patogenilor Nozocomiali

[cite_start]Într-un studiu privind patogenii izolați din hemoculturi în infecțiile nosocomiale, Candida species a fost al patrulea cel mai frecvent izolat (7.6%) și a avut cea mai mare mortalitate asociată (38%). [cite_start]Un grafic din Genova, Italia, arată o corelație între creșterea consumului de Fluconazol și creșterea incidenței candidemiei între anii 1999 și 2003.

---

Clase de Medicamente Antifungice

Mecanism de Acțiune

Antifungicele acționează asupra unor structuri sau procese specifice celulei fungice:

Clasă Antifungică	Mecanism de Acțiune
Poliene (Amfotericina B, Nistatina)	[cite_start]Destabilizează membrana celulară fungică prin legarea de ergosterol, formând pori.
Analogi nucleozidici (5-Fluorocitozina)	[cite_start]Interferă cu sinteza de ADN și ARN.
Azoli (Imidazoli, Triazoli)	[cite_start]Interferă cu sinteza ergosterolului, compromițând integritatea membranei celulare.
Echinocandine (Caspofungin, Anidulafungin)	[cite_start]Inhibă sinteza de β-glucan din peretele celular, ducând la liza celulei.

Țintele Antifungicelor

O diagramă a unei celule de drojdie ilustrează principalele ținte: [cite_start]* Sinteza ADN: ținta pentru Flucitozină.

• Membrana celulară (Ergosterol): ținta pentru Poliene și Azoli. [cite_start]* Peretele celular (β-1,3 glucan sintaza): ținta pentru Echinocandine.

Istoria Antifungicelor

• [cite_start]Anii ‘50: Griseofulvină, Amfotericina B, primii azoli.
• [cite_start]Anii ‘70: Flucitozină.
• [cite_start]Anii ‘80: Ketoconazol.
• [cite_start]Anii ‘90: Fluconazol, Itraconazol, Terbinafină, formulări lipidice de Amfotericină B.
• [cite_start]Anii 2000: Voriconazol, Caspofungin, Anidulafungin, Posaconazol.

Poliene

[cite_start]Sunt produse de Streptomyces spp. [cite_start]Interacționează cu sterolii din membranele celulare (ergosterolul în fungi, colesterolul în celulele umane) pentru a forma canale care duc la pierderea conținutului celular și moartea celulei.

• [cite_start]Amfotericina B Deoxicolat (convențională)
• [cite_start]Formulări lipidice de Amfotericină B (mai puțin nefrotoxice):
  • [cite_start]Complex lipidic (ABLC; Abelcet®)
  • [cite_start]Dispersie coloidală (ABCD; Amphocil®)
  • [cite_start]Lipozomală (L-AmB; Ambisome®)
• [cite_start]Nistatin

Amfotericina B

• [cite_start]Este în continuare “standardul de aur” pentru tratamentul micozelor sistemice amenințătoare de viață.
• [cite_start]Are un spectru larg de acțiune: Candida sp., Aspergillus sp., Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Cryptococcus, Zygomicete.
• [cite_start]Are efect fungicid rapid.
• [cite_start]Rezistența (atât naturală, cât și dobândită) este rară.
• [cite_start]Reacții adverse: Febră, frisoane, greață, hipotensiune, flebite și, cel mai important, insuficiență renală.

Nistatin

• [cite_start]Primul antifungic descoperit, încă în uz.
• [cite_start]Spectru larg, în special pe Candida spp.
• [cite_start]Nu se absoarbe din tubul digestiv; utilizat topic sau oral pentru infecții locale.

Analogi Nucleozidici (Flucitozina)

• [cite_start]Este un derivat pirimidinic (5-fluorocitozină).
• [cite_start]Inhibă sinteza de ADN și ARN.
• [cite_start]Are toxicitate selectivă, deoarece celula umană nu o poate converti la 5-fluorouracil (un citostatic).
• [cite_start]Spectru restrâns: în special Candida și Cryptococcus.
• [cite_start]Nu se utilizează în monoterapie din cauza apariției rapide a rezistenței; se asociază cu Amfotericina B.
• [cite_start]Reacții adverse: Mielosupresie (anemie, leucopenie), tulburări digestive, hepatice.

Azolii

[cite_start]Inhibă enzima 14-alfa-demetilaza (dependentă de citocromul P450), blocând sinteza ergosterolului.

• [cite_start]Imidazoli: Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol (retras din uz sistemic din cauza hepatotoxicității).
• [cite_start]Triazoli: Fluconazol, Itraconazol.

Fluconazol

• [cite_start]Cel mai utilizat antifungic.
• [cite_start]Indicații: Candidoze (cutanate, mucoase, sistemice la pacienți non-neutropenici), criptococoză.
• Spectru: Inactiv pe Aspergillus. [cite_start]Candida krusei este natural rezistentă, [cite_start]iar Candida glabrata dezvoltă rapid rezistență.
• [cite_start]Farmacocinetică: Ideală - biodisponibilitate excelentă, legare redusă de proteine, distribuție tisulară bună (inclusiv LCR).
• [cite_start]Interacțiuni medicamentoase: Este un inhibitor al CYP2C9.

Itraconazol

• [cite_start]Indicații: Histoplasmoză, blastomicoză, sporotrichoză și anumite forme de aspergiloză.

Noii Azoli

Au spectru larg și activitate superioară față de azolii vechi.

• Voriconazol:
  • [cite_start]Terapia de elecție pentru aspergiloza invazivă.
  • Activ pe Candida, Aspergillus, Fusarium. [cite_start]Inactiv pe Zygomicete.
  • [cite_start]Reacții adverse: Hepatotoxicitate, tulburări vizuale.
• Posaconazol:
  • [cite_start]Cel mai larg spectru, inclusiv Zygomicete (Mucor).
  • [cite_start]Indicații: Terapie de salvare în zigomicoze și profilaxia IFI la pacienți cu risc înalt (neutropenie severă).
• Isavuconazol:
  • Asemănător Posaconazolului. [cite_start]Aprobat pentru aspergiloză invazivă și mucormicoză.

Alilamine (Terbinafina) și Griseofulvina

• Terbinafina (Lamisil): Inhibă biosinteza ergosterolului. [cite_start]Utilizată pentru micoze cutanate și onicomicoze.
• Griseofulvina: Inhibă mitoza în fungi. [cite_start]Utilizată pentru infecții cronice cu dermatofiți.

Echinocandine

• [cite_start]Exemple: Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin.
• [cite_start]Mecanism: Clasă nouă, inhibă sinteza de β-D-glucan din peretele celular, având efect fungicid.
• [cite_start]Spectru: Candida spp. (inclusiv specii azol-rezistente), Aspergillus spp. Inactive pe Cryptococcus, Fusarium, Zygomicete.
• [cite_start]Administrare: Exclusiv IV.
• Indicații: Prima opțiune în tratamentul candidemiei.

Selectarea Antifungicelor și Rezistența

• [cite_start]Fungigrama: Determinarea sensibilității in vitro (CMI) prin E-test este utilă, dar rezultatele nu se corelează întotdeauna cu cele in vivo.
• Rezistența:
  • [cite_start]La Poliene: De obicei primară (naturală), rezistența dobândită este extrem de rară.
  • [cite_start]La Flucitozină: Apare rapid, făcând necesară terapia combinată.
  • [cite_start]La Azoli și Echinocandine: Complexă și în continuă evaluare.

Recomandări de Tratament (Ghid IDSA 2016)

• Candidemie (pacient non-neutropenic):
  • [cite_start]Terapie inițială: O echinocandină este recomandată ca primă alegere.
  • [cite_start]Alternativă: Fluconazol la pacienții care nu sunt critici și la care riscul de infecție cu o tulpină rezistentă este scăzut.
  • [cite_start]Dezescaladarea de la echinocandine la fluconazol este puternic recomandată dacă tulpina este sensibilă și pacientul este stabil.
• Candidemie (pacient neutropenic):
  • [cite_start]O echinocandină sau Amfotericină B lipidică (LFAmB).
• Aspergiloză invazivă:
  • [cite_start]Terapie de primă linie: Voriconazol.
  • [cite_start]Alternative: L-AMB, Posaconazol.
  • [cite_start]Se poate lua în considerare terapia combinată (voriconazol + o echinocandină) la pacienții cu risc înalt.
  • [cite_start]Durata terapiei: cel puțin 6-12 săptămâni.

Concluzii

• [cite_start]Infecțiile fungice au incidență crescută la populațiile cu factori de risc.
• [cite_start]Antifungicele acționează asupra unor structuri specifice fungilor: peretele celular (glucan), membrana celulară (ergosterol) sau acizii nucleici.
• [cite_start]Amfotericina B rămâne un standard de aur datorită spectrului larg, efectului fungicid rapid și rezistenței rare.
• [cite_start]Noii azoli (ex: Voriconazol) sunt tratamentul de elecție în aspergiloza invazivă.
• [cite_start]Echinocandinele sunt prima opțiune în tratamentul candidemiei.