14. Malaria

Malaria

---

Introducere

• Infectie protozoara a hematiilor transmisa prin intepatura tantarului femela Anofel.
• Cea mai importanta afectiune parazitara a omului.
• Cea mai frecventa cauza de febra la tropice.
• Cauzata de:
  • Plasmodium (P.) falciparum
  • P. vivax
  • P. malariae
  • P. ovale
  • P. knowlesi.
• Afecteaza 5% din populatia globului.
• 600 000 decese/an.
• Cresterea numarului de calatorii in zone endemice ale malariei si imigratiile in zone non-endemice ➔ un numar mare de cazuri de malarie in tarile industrializate.

---

Istoric

• Descrisa de Hipocrate
• În Europa: Febre sezoniere periodice cu etiologie misterioasă
• Mal aria: aerul rău
• Malaria: care trăiește sau crește în mlaștini
• 1870: Teoria germenilor
• 1880: Prima observație a unui gametocit
• 1897: Detectarea parazitului la țânţari
• 1900: Demonstrația ciclului om-Anopheles
• 1902: Premiul Nobel pentru Medicină pentru Laveran și Ross

---

Epidemiologie

Distribuția Cazurilor de Malarie în 2019

Graficul circular arată distribuția globală a cazurilor de malarie. Nigeria (27%) și Republica Democrată Congo (12%) totalizează aproape 40% din cazurile la nivel mondial, urmate de Uganda, Mozambic și alte țări din Africa Sub-Sahariană.

Distribuția Vectorilor Anopheles

Harta globală ilustrează repartiția speciilor de țânțari Anopheles care sunt vectori pentru malarie. Se observă o diversitate mare de specii, cu predominanța unor vectori principali în anumite regiuni, precum A. gambiae, A. funestus și A. arabiensis în Africa.

Distribuția Globală a Speciilor de Plasmodium

• Plasmodium falciparum: Harta de sus arată că transmiterea intensă (roșu) este concentrată în Africa sub-sahariană, cu focare importante și în America de Sud și Asia de Sud-Est.
• Plasmodium vivax: Harta de jos arată o distribuție mai largă, fiind prezent în America de Sud, Asia și Oceania, dar în mare parte absent din Africa Centrală și de Vest, datorită negativității Duffy la nivelul populației.

Malaria în Europa (2019)

Harta arată distribuția celor 8641 de cazuri confirmate de malarie în Europa. Majoritatea cazurilor (99,8%) au fost importate (legate de călătorii), cu un număr mai mare de cazuri raportate în țări precum Franța, Regatul Unit și Germania.

Malaria de import

• Cine prezinta risc?
  • Calatorii care:
    • nu urmeaza chimioprofilaxie.
    • folosesc regimuri inadecvate.
    • sunt neaderenti la masurile de preventie.
    • calatorii pe cont propriu - risc de 9x mai mare decat cei in grup organizat.
  • “Visiting friends and relatives” – risc crescut.
• Unde sunt calatorii la risc de a dobandi malaria?
  • Malaria multirezistenta- subcontinetul Indian si Amazon.
  • Africa Sub-Sahariana: majoritatea cazurilor de malarie.
• Factori favorizanți:
  • Transmiterea malariei nu are loc <16 °C sau >33 °C si la altitudini> 2000m.
  • Migrarea populatiilor, despaduririle ➔ efect asupra transmiterii malariei.
  • Turismului international aerian + rezistentei la antimalarice ➔ numarului de cazuri importate la turisti si imigranti.
• Malaria importata este adeseori diagnosticata gresit ➔ intarzieri in tratament si cazuri severe de malarie.
• Alte căi de transmitere:
  • transfuzii de sange
  • transplant
  • folosirea de catre utilizatorii de droguri intravenoase a acelorasi ace.
  • Rar: malaria “de aeroport” sau malaria “de bagaj”.

---

Ciclul de viata

Ciclul de Viață al Țânțarului Anopheles

Ciclul de viață al țânțarului Anopheles se desfășoară în patru etape distincte:

1. Ouă (Oeufs): Depuse pe suprafața apei (durează 1-3 zile).
2. Larve (Larves): Eclozează din ouă și trăiesc în apă (durează 5-15 zile).
3. Pupe (Nymphes): Stadiu acvatic de tranziție (durează 1-4 zile).
4. Adult (Adultes): Țânțarul adult emerge din apă și devine capabil de zbor și reproducere.

Ciclul de Transmitere a Malariei

Diagrama simplificată ilustrează ciclul de transmitere între om și țânțar:

• Om → Țânțar: Un țânțar neinfectat înțeapă un om infectat și ingerează paraziții.
• În Țânțar: Paraziții se multiplică în stomacul țânțarului și migrează către glandele salivare.
• Țânțar → Om: Țânțarul infectat înțeapă un om sănătos, transmițând paraziții.
• În Om: Paraziții se multiplică în ficat și apoi în sânge, provocând febră și alte simptome.

Ciclul Parazitar Detaliat al Plasmodium

Ciclul de viață al parazitului malariei are două faze: una la mamifer (om) și una la țânțar.

• Faza la Om (Asexuată):
  1. Infectare: Sporozoiții sunt injectați de țânțar și ajung la ficat.
  2. Faza Hepatică (Exo-eritrocitară): Sporozoiții se multiplică în hepatocite, formând mii de merozoiți.
  3. Faza Eritrocitară: Merozoiții sunt eliberați în sânge și invadează hematiile, unde se multiplică asexuat (formând trofozoiți și schizonți), ducând la liza hematiilor și la simptomele clinice. Unii paraziți se diferențiază în gametociți (forme sexuale).
• Faza la Țânțar (Sexuată):
  1. Ingestie: Țânțarul ingerează gametociții odată cu sângele.
  2. Fecundare: Gametociții se maturează în gameti masculini și feminini, care fuzionează pentru a forma un zigot.
  3. Dezvoltare: Zigotul se transformă în oochinet, apoi în oochist, care produce mii de sporozoiți.
  4. Migrare: Sporozoiții migrează către glandele salivare ale țânțarului, gata să infecteze o nouă gazdă umană.

---

Patogenie si Tablou Clinic

Câteva particularități ale ciclului la om

• Durata ciclului în globulele roșii
  • 48 de ore: P. falciparum, P. vivax, P. ovale (febra terță)
  • 72 ore: P. malariae (febra cvartă)
• Recidive
  • P. falciparum: Fără recidivă (cu excepția reinfectării).
  • P. vivax, P. ovale: Recidivează până la vârsta de 5 ani, datorită formelor latente din ficat (“hipnozoiții” hepatici).

Citoaderență și Rosetting în Malaria cu P. falciparum

Diagrama ilustrează mecanismele patogenice cheie în malaria severă:

• Citoaderența endotelială: Hematiile infectate cu P. falciparum aderă la endoteliul vaselor capilare prin intermediul unor receptori precum CD36, ICAM-1, VCAM-1.
• Rosetting: Hematiile infectate se leagă de hematiile neinfectate, formând “rozete”.
• Consecințe: Aceste procese duc la blocarea microcirculației (ocluzie vasculară), activare endotelială, ischemie tisulară și contribuie la severitatea bolii.

• Coma - Encefalopatie difuza dar reversibila.
  • Cresterea glicolizei anaerobe cerebrale prin flux sangvin scazut.
  • Citokinele cresc productia de NO - neuroinhibitor.
• Lezarea renala in malaria severa - necroza tubulara acuta (sechestrare in rinichi)
  • IRA remite complet la supravietuitori.
• Edem pulmonar - ↑ permeabilitatii capilare pulmonare.
• Anemia-multifactoriala.
  • Distructia eritrocitelor
  • Diseritropoeza din maduva osoasa.
  • Spina indeparteaza parazitii din eritrocite➔hematii cu durata de viata mai scazuta ➔anemie hemolitica tardiva.
• Coagulopatia si trombocitopenia
  • Tr↓ - clearance-ul splenic crescut.
  • fibrinogen ↓ prin CID.
• “Blackwater Fever”- Hemoliza masiva intravasculara + urini de culoarea ‘Coca-Cola’.
  • Asociată cu deficit de G6PD + medicamente oxidante (primachina), tratament cu chinină sau malarie severă cu P. falciparum.
• Disfunctia hepatica
  • ↓ sintezei factorilor de coagulare
  • ↓ gluconeogenezei ➔ acidoza lactica si hipoglicemie.
  • Icterul are componenta hemolitica, hepatica si colestatica.

Tablou clinic

Depinde de statusul imun al gazdei:

1. In zonele cu transmitere ↑ a P. falciparum:
   • Malaria severa apare intre 6 luni si 3 ani.
   • Simptome mai usoare apar la copii mari.
   • parazitemie joasa asimptomatica se intalneste frecvent la adult (premunitie).
2. In zonele cu transmitere ↓ sau sezoniera
   • malaria severa apare la copiii mai mari.
   • malaria cerebrala devine principala manifestare.

• Incubatia pentru P. falciparum sau P. vivax ~ 2 saptamani.
• Malaria cu P. falciparum are evolutie imprevizibila: debut insidios sau fulminant.
• P. falciparum este principala cauza de deces in malarie.
• Decesul prin infectia acuta cu P. vivax, P. ovale sau P. malariae este foarte rar.
• P. knowlesi are potential de a cauza deces.

Malaria necomplicata

• Malaria simptomatica fara semne de severitate sau evidente (clinice sau de laborator) de disfunctii vitale de organ.
• Primele simptome sunt nespecifice, pseudo-gripale: Febra, frisoane, cefalee, stare de rau.
• Accesul febril tipic:
  • Febra intre 39 °C si 41,5° C cu frison solemn (30 min)
  • transpiratii abundente
  • Defervescenta: 4-8 ore.
• Daca infectia ramane netratata, febra se stabilizeaza (devine periodică):
  • P. vivax si P. ovale - 2 zile (tertiana)
  • P. malariae - 3 zile (quartana).
  • P. knowlesi - 1 zi (quotidiana)
  • P. falciparum – neregulata.

Definitia OMS a malariei severe

1. Malarie cerebrala: Coma>1 ora dupa convulsii generalizate
2. Anemie severa: anemie normocitara cu Ht<15% sau Hb <5g/dl in prezenta parazitemiei >10 000/μL.
3. Insuficienta renala: diureza <400 ml /24 ore la adult, creatinina >3mg/dl.
4. Edem pulmonar sau ARDS.
5. Hipoglicemie <40 mg/dl.
6. Colaps circulator sau soc - hTA.
7. Hemoragii spontane si/sau CID.
8. Convulsii generalizate repetate - mai mult de 2 in 24 h.
9. Acidoza: ph<7.35 sau NaHCO2< 15 mmol/l.
10. Hemoglobinurie macroscopica.
11. Parazitemia >2% la non-imuni si >5% la persoanele din zone endemice.

Malaria cerebrala

• Coma profunda in malaria cu P. falciparum (Glasgow Coma Score <11).
• Encefalopatie fara semne de focar/ convulsii (copii).
• Netratata ➔ fatala.
• Sechele neurologice post-malarie (PMNS)
  • 1-3% din adulti
  • 10-23% din copii
  • La copil: deficite de limbaj (10%), epilepsie, deficite neurocognitive.

---

Diagnostic de laborator

Pregătirea Frotiului de Sânge

Imaginea ilustrează pașii pentru realizarea unui frotiu de sânge pentru diagnosticul malariei: 1-3. Recoltarea unei picături de sânge capilar. 4-6. Realizarea frotiului subțire și a picăturii groase pe aceeași lamă. 7-8. Etalarea sângelui pentru a obține o zonă optimă pentru examinare microscopică.

Morfologia speciilor de Plasmodium

Imaginile arată diferitele stadii de dezvoltare ale parazitului în interiorul hematiilor, de la inele tinere (tiny rings) la schizonți maturi. Aspectul morfologic al parazitului (dimensiune, formă) și modificările hematiilor gazdă sunt specifice fiecărei specii de Plasmodium și permit identificarea acesteia la microscop.

• Gametocitii /schizontii - picatura groasa.
• Prezenta pigmentului in neutrofile sau monocite.
• Suspiciune clinica de malarie + picatura groasa negativa ➔ examinarea microscopica repetata la 6-12 ore, ulterior zilnic, 3 zile.

Metode de detectie ale antigenelor parazitare

• PfHRP2.
  • se elimina lent din sange➔ testul + pana la o luna dupa infectia acuta.
  • diagnosticul pacientilor cu terapie anterioara antimalarica (fara parazitemie, PfHRP2 intens pozitiv).
• PfLDH.
  • se elimina rapid ➔ testul devine negativ sub terapie in cateva zile.
• aldolaza.

Diagnosticul molecular - PCR.

• in studii epidemiologice.
• in identificarea speciei parazitare in infectiile cu densitate joasa.

Alte examinari de laborator

• Tr↓, Eo↓, L usor scazute
• L↑-suprainfectie bacteriana.
• ALAT, ASAT usor crescute, Bi, LDH ↑ (hemoliza).

---

Chimioprofilaxia malariei

• Calatorii in arii endemice pentru malarie trebuie sa:
  • Fie constienti de riscul malariei si sa inteleaga ca aceasta e potential fatala.
  • Stie cum sa previna imbolnavirea prin masuri impotriva intepaturilor de tantari si prin chimioprofilaxie.
  • Efectueze consult medical de urgenta in cazul aparitiei febrei in timpul sau dupa calatorie.
• Chimioprofilaxia
  • Recomandata calatorilor cu risc inalt (beneficiul > riscul reactiilor adverse).
  • Nu exista un regim ideal pentru toti calatorii.
  • Trebuie adaptat riscul individual la regimul chimioprofilactic in functie de eficienta medicatiei, tolerabilitate, siguranta, disponibilitate si cost.

Apecierea riscului individual

• zona vizitata (Africa versus SE Asia)
• destinatie (urban versus rural)
• tipul de cazare (camping versus hotel cu aer conditionat),
• durata calatoriei (o saptamana calatorie de afaceri versus 3 luni drumetii)
• Perioada calatoriei
• Complianta
• Altitudinea destinatiei (transmiterea malariei este rara peste 2000 m).

Prevenirea intepaturilor de tantari

• Reducerea timpului de expunere seara si noaptea.
• Preparate cu 5-30% DEET.
• Picaridin (Autan).
• Plase pentru paturi impregnate cu permetrin.

Rezistenta la terapie

• CRPf - in majoritatea zonelor endemice pentru malarie.
• CQ-senzitiv P. falciparum : Mexic, America Centrala la vest de canalul Panama, etc.
• Rezistenta la meflochina - zone din Asia de Sud-Est.
• Nu sunt cunoscute zone cu rezistenta la doxiciclina.
• Atovaquona/Proguanil- nu exista documentari ale esecului profilaxiei.
• Primachina
  • agent anti-hipnozoit pentru a preveni recaderile cu P. vivax sau P. ovale.
  • agent alternativ in cazul vizitelor scurte in arii cu P. vivax.

Regimuri de Chimioprofilaxie

Medicatia	Doza la adult
Clorochina	300 mg /sapt.
Meflochina	250 mg/ sapt
Atovaquona/proguanil	O tableta /zi (250 mg/100 mg)
Doxiciclina	100 mg/zi
Primachina	30 mg/zi
Proguanil	200 mg/zi
Tafenoquine	200 mg*
*zilnic timp de 3 zile înainte de călătorie - săptămânal în zona endemică a malariei și 1 doză la 7 zile după părăsirea zonei endemice a malariei.

• Se incepe anterior calatoriei:
  • Meflochina-1-3 saptamani.
  • Doxiciclina, AP-1 zi.
• Se continua dupa intoarcere:
  • 4 saptamani
  • exceptand AP si primachina - 1 sapt.
• profilaxie terminala (P. vivax si P. ovale),
  • Primachina, 2 sapt. 30mg/zi
  • la reintoarcerea in zona ne-endemica.

Reactii adverse

• Meflochina
  • CI la pacienti cu afectiuni psihiatrice, epilepsie.
  • Femeile - risc ↑ r. neuropsihiatrice.
  • Co-administrarea medicatiei cardiace- prelungirea intervalului QT.
• Atovaquona/proguanil (AP)
  • bine tolerat.
  • R. gastro-intestinale- se administreaza cu alimente.
  • Rar- sdr. Stevens-Jonhson.
  • CI in IR, sarcina, alaptare.
• Doxiciclina
  • fotosensibilitate- creme cu FP↑.
• Primachina
  • CI in deficienta de G6PD si in timpul sarcinii (risc de hemoliza).
  • Testare nivel G6PD.
• Tafenoquine
  • CI la persoanele cu deficit de G6PD.
  • Nu poate fi folosit de copii.
  • Nu este destinat femeilor însărcinate.
  • Nu poate fi utilizat de femeile care alăptează.
  • Nu este recomandat persoanelor cu tulburări psihotice

---

Terapia malariei

• Malaria constituie o urgenta medicala.
• Calatorii revenind cu febra din zone endemice ➔ malarie pana la proba contrarie.
• Diagnosticul si tratamentul prompt sunt factorii decisivi in reducerea fatalitatii.

Pacientii cu malarie cu P. falciparum necomplicata

• Spitalizare
• Ambulatoriu
  • reevaluare clinica /frotiuri zilnic pana la vindecarea clinica si parazitologica.

Tratamentul malariei necomplicate cu P. falciparum la adulți

Linie terapeutică	Medicament	Dozaj
Prima linie	Artemether/Lumefantrine (Riamet™)	De două ori pe zi, timp de trei zile
	Dihydroartemisinin/Piperaquine (Eurartesim™)	O dată pe zi, timp de trei zile
	Atovaquone/Proguanil (Malarone™)	O dată pe zi, timp de trei zile
A doua linie	Chinină/Doxiciclină	De trei ori pe zi chinina + doxiciclina zilnic, timp de 7 zile
	Chinină/Clindamicină	De trei ori pe zi chinina + de două ori pe zi clindamicina, timp de 7 zile
	Mefloquine (Lariam™)	Doză totală divizată în 2-3 prize la interval de 6-8 ore

Pacientii cu malarie severa

• P. falciparum dar si P. vivax si P. knowlesi.
• Spitalizati in TI.
• Mortalitate malariei severe netratate este ~ 100%.
• Cu terapie prompta (medicatie antimalarica si suportiva) mortalitate ↓:
  • 15% la copii
  • 20% la adulti (50% gravide; 80% ARDS).
• Primele 48 ore- tratment iv.
• Artesunate i.v. – medicatia de electie.

Tratament IV	Doza de incarcare	Doza de intretinere
Chinina + Doxiciclina (sau Clindamicina)	20 mg/kg i.v (4 ore)	10mg/kg la 8 ore (durata adm. 4 ore) + 1.5 mg/kg (100mg) iv la 12 ore 5mg/kg (300mg) iv la 8 ore.

• Monitorizare EKG continua, monitorizare glicemie.
• parazitemia <1% iar pacientul poate primi medicatie po ➔ ACTs sau chinina oral (3x600mg/zi)+ doxiciclina /clindamicina.

Managementul complicațiilor malariei severe

Manifestare	Management
Febră	Mijloace fizice, paracetamol (50 mg/kg/24 ore)
Convulsii	Asigurarea libertății căilor aeriene, decubit lateral, Diazepam injectabil/intra-rectal
Comă	Asigurarea libertății căilor aeriene, excluzând alte cauze (hipoglicemie, meningită), intubație dacă e necesar
Hipoglicémie	Injecție IV directă de glucoză 30-50%, apoi perfuzie 10%
Anémie mal tolerată	Transfuzie, dacă este posibil după ziua 3
Œdème pulmonaire	Oxigen, diuretice ± sângerare, control strict al aportului lichidian
Anurie	Dacă diureticele sunt ineficiente: dializă peritoneală sau hemodializă
Collapsus	Umplere volemică, intubație, hemocultură și antibioticoterapie cu spectru larg

Monitorizarea paraclinica

• H-L, coagulograma, ASAT, ALAT, Bt, BD, creatinina, LDH, electroliti, PaO2, PaCO2, Hemoculturi, Rgr. pulmonara.
• Parazitemia (zilnic).
  • Poate ↑ in primele 12-24 h de tratament.
  • ↑ parazitemiei dupa 36-48 ore - esec terapeutic (rezistenta)!

Malaria cu P. vivax

• 40% din cazurile de malarie la nivel mondial.
• Specia dominanta in afara Africii.
• Cura radicala la nivelul hematiilor /hepatic.
• Clorochina 25 mg/kg in 3 zile + Primachina 30mg/zi, 14 zile
• In deficienta usoara/moderata de G6PD: primachina 0.75mg/kg/sapt., 8 sapt.
• Deficienta severa de G6PD: primachina este contraindicata.

---

Profilaxia

Vaccinuri împotriva Malariei

Dezvoltarea vaccinurilor a intrat într-o nouă eră în 2015 cu candidatul pre-eritrocitar RTS,S. Acesta este primul vaccin anti-parazitar uman care a trecut de controlul autorităților de reglementare.

• Țintele Vaccinurilor:
  • Anti-infecție (Stadiu pre-eritrocitar): Țintesc sporozoiții pentru a preveni infecția hepatică. Ex: vaccinurile subunitare (RTS,S/AS01E, R21) și vaccinurile cu sporozoiți întregi.
  • Stadiu sanguin (asexuat): Țintesc merozoiții pentru a limita multiplicarea parazitară în sânge.
  • Blocarea transmiterii (Stadiu sexual): Țintesc gametociții pentru a preveni transmiterea de la om la țânțar.

Vaccinul RTS,S/AS01 (Mosquirix)

• Recomandarea OMS: În octombrie 2021, OMS a recomandat utilizarea pe scară largă a vaccinului antimalaric RTS,S/AS01 pentru copiii din zonele cu risc.
• Programe pilot: Vaccinul a fost implementat în programe pilot în Ghana, Kenya și Malawi, demonstrând o reducere semnificativă a malariei și a formelor severe, letale. Peste 2.3 milioane de doze au fost administrate la peste 800,000 de copii.
• Compoziție: Mosquirix este un vaccin recombinant, adjuvantat, împotriva Plasmodium falciparum și a hepatitei B.