20. Enterocolita cu Clostridiodes Difficile

Infectia cu Clostridioides difficile (Clostridium difficile)

Dr Rus Mihai Aronel

---

Prezentare Generală

• Infectie asociata asistentei medicale (infectie nosocomiala)
• comunitara

Clasificarea infecției cu C. difficile (ICD) se face în funcție de locul de debut:

1. Nosocomiala: Debutul simptomelor are loc în spital.
2. Asociata asistentei medicale – debut comunitar: Debutul are loc în comunitate, dar pacientul a avut o expunere recentă la un mediu medical.
3. Comunitar: Debutul are loc în comunitate, fără expunere recentă la un mediu medical.

Se manifesta ca diaree; in cazuri severe evolutia este spre megacolon toxic si eventual spre deces.

Distribuția tipurilor de infecții asociate asistenței medicale (HAI)

Graficul ECDC (2011-2012) arată distribuția procentuală a diferitelor tipuri de infecții nosocomiale pe țări. Infecțiile gastrointestinale (care includ ICD) reprezintă o proporție variabilă, dar constantă, a tuturor infecțiilor nosocomiale, alături de pneumonii, infecții de tract urinar și infecții de plagă chirurgicală.

---

Problema Clostridioides difficile

• C. difficile este cel mai frecvent agent patogen care provoacă infecții nosocomiale în Statele Unite.
• în SUA, C. difficile a fost clasificată de CDC drept una dintre cele mai urgente amenințări pentru sănătatea publică rezistente la antibiotice, una care necesită „acţiuni urgente și agresive”.
• În ultimii 20 de ani, CDI a crescut în rândul tuturor grupelor de vârstă, inclusiv în rândul copiilor, dar rămâne semnificativ mai mare la populaţia de adulți în vârstă.
• Mai recent, s-au observat îmbunătățiri; supravegherea din SUA a remarcat că din 2014, incidența CDI s-a stabilizat şi începe să scadă.
• Incidența CDI a crescut la începutul anilor 2000, cât și severitatea acesteia. Creșterile au fost asociate cu tulpina 027/BI/NAP1 de C. difficile. Cu toate acestea, cazurile 027/BI/NAP1 au scăzut semnificativ în SUA, Canada și Europa. În prezent, 027/BI/NAP1 nu mai este tulpina predominantă din SUA. Ribotipurile 106, 002 și 014/020 au crescut în prevalență în ultimii câțiva ani.

---

ETIOLOGIE Si PATOGENIE

Microbiologie

• Clostridium difficile
  • bacil Gram-pozitiv, anaerob, sporulat
  • principalul agent etiologic al diareei post antibioterapie.
• toxine:
  • A- enterotoxina
  • B- citotoxina
  • *toxina binara (NAP1/B1/ribotip 027)
• Cresterea incidentei si severitatii bolii (tulpina NAP1/B1/ribotip 027) este legată de utilizarea de fluorochinolone (FQ); tulpinile sunt mult mai virulente deoarece produc mai multa toxina.

Forme și Rezistență

• Două forme: vegetativă și spori
  • Sporii
    • stabili la căldură
    • rezistenți în mediu gastric acid
    • Rezistenți în mediu înconjurător și la dezinfectantele uzuale
    • Persistă pe tegumentele și mâinile personalului medical
    • Persistă pe instrumentar, vasul de toaletă, chiuvetă, mobilier etc.
  • Forma Vegetativă
• Numai tulpinile secretante de toxine sunt enteropatogene

Epidemiologie

• Colonizarea este posibilă la toate vârstele
  • 3-5 % din adulții sănătoși
  • 10-30 % din pacienții spitalizați
  • 50-70 % din nou născuți
• Transmiterea fecal orală
  • Direct
  • Indirect mâna personalului, obiecte contaminate
• Diareea asociata antibioticelor (AAD)
  • Diareea care apare la cateva ore de la initierea antibioterapiei pana la 6-8 sapt. dupa intrerupere.
  • Agenți etiologici:
    • Clostridium difficile (13%-28%)
    • C. perfringens (3%- 21%)
    • Staphylococcus aureus (1%-28%)
    • Klebsiella oxytoca
  • C. difficile reprezintă principalul agent al AAD.
• Factorii de risc:
  • Tratamentele cu antibiotice - 3 luni anterior debutului diareei (ex. Cefalosporine, Clindamicina, Fluoroquinolone, Ampicilina)
  • Spitalizări recente (în ultimele 3 luni)
  • Vârsta > 65 de ani
  • Intervenții chirurgicale, în special cele gastro - intestinale
  • Comorbidități (DZ, neoplazii, ciroză)
  • Imunodepresia (postchimioterapie, corticoterapie, infecția HIV)
  • Hemodializa
  • Pacienţii proveniți din centre de îngrijire medicala, institutionalizati
  • Scăderea acidității gastrice (inhibitori de pompă de proton și/sau inhibitori H2)
  • Bolile inflamatorii intestinale (ex. Colita ulcerativă)
  • Diverticuloza colonică

Riscul de CDI asociat cu diferite clase de antibiotice

• Risc foarte înalt: Clindamicina, Fluorochinolonele, Cefalosporinele de generația a 3-a și a 4-a.
• Risc înalt: Peniciline, Carbapeneme.
• Risc mediu/scăzut: Macrolide, Tetracicline, Trimetoprim.

Măsuri de îngrijire

• CDC: “Wear gloves and a gown when treating patients with potential infectious diarrhea, including C. diff, even during short visits.”
• Massachusetts Dept. of Public Health: “Hand hygiene is the single most effective measure to prevent the spread of all infections. “
• “Resident care items and equipment, such as stethoscopes and blood pressure cuffs should not be shared among residents. If they must be shared, they should be carefully cleaned and disinfected between residents with a sporicidal agent. Only disposable, single-use thermometers should be used with CDI residents.”

Patogenie

Patogeneza bolii asociate cu C. difficile

1. Ingestie: Sporii sunt ingerați pe cale fecal-orală, supraviețuiesc acidității gastrice.
2. Germinare: În intestinul subțire, sporii germinează în forma vegetativă.
3. Colonizare: În intestinul gros, C. difficile proliferează dacă flora normală a fost perturbată de antibiotice.
4. Producția de toxine: Bacteriile se reproduc în criptele intestinale și eliberează toxinele A și B.
5. Inflamație: Toxina A atrage neutrofilele și monocitele, iar toxina B degradează celulele epiteliale colonice, ducând la colită, formarea de pseudomembrane și diaree apoasă.

Microbiota și Infecția cu C. difficile

• a. Microbiota intactă: Bacteriile comensale transformă acizii biliari primari în acizi biliari secundari, care inhibă germinarea sporilor de C. difficile.
• b. Microbiota perturbată de antibiotice: Lipsa bacteriilor comensale duce la acumularea de acizi biliari primari și la lipsa acizilor biliari secundari. Aceasta permite sporilor de C. difficile să germineze în forme vegetative, care proliferează și produc toxine.

---

FORME CLINICE

• Purtator asimptomatic
• Forme moderate:
  • Diaree (apoasa→muco-sangvinolenta) + simptome/semne altele decât cele din formele severe/complicate
• Forme severe:
  • Diaree (apoasa→muco-sangvinolenta)
  • • hipoalbuminemie (<3 g/dl)
  • • oricare din următoarele:
    • Leucocitoză > 15.000/ mm³
    • Creatinina >1.5 mg/dL
    • Sensibilitate dureroasă abdominală
    • Colita pseudomembranoasa
• Forme severe si complicate = fulminante:
  • oricare din următoarele datorate ICD :
    • Necesitatea spitalizării pe secția de ATI
    • Hipotensiune cu/ fără necesar de vasopresoare
    • Ileus/ distensie abdominală important → megacolon (>6cm colon si 12cm cec)
    • Alterarea statusului mental
    • Febră >38,5 °C
    • Leucocite >35.000/mm³ sau < 2000/ mm³
    • Lactat seric > 2.2 mmol/l
    • Insuficienţă terminală de organ (ex. ventilație mecanică, insuficienţă renală )
    • Bacteriemie inclusiv cu C. difficile
• ICD recurenta:
  • ~20% din pacienti vor avea recurenta a diareei cu CD desi au primit tratament optim
  • Factori de risc pentru recadere: Varsta inaintata, Utilizarea de antibiotic, Utilizarea indelungara de IPP, Tulpina hipervirulenta, Spitalizare prelungita

Colita pseudomembranoasa

• Inflamatie la nivelul colonului caracterizata de aparitia de depozite alb-galbui reliefate la nivelul mucoasei, care tind sa conflueze, luand aspect de pseudomembrana.
• Durere abdominala, diaree, febra, leucocitoza.
• De departe, cea mai frecventa cauza – CD
• Alte cauze: Escherichia coli O157:H7, Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, Shigella species, Staphylococcus aureus, Yersinia enterocolitica.

Megacolonul toxic

• O complicatie rara, dar potential letala a inflamatiei colonului.
• Criterii de diagnostic:
  • Dovada radiologica a dilatarii colonului mai mult de 6 cm ȘI:
  • Cel putin trei din urmatoarele: Febra > 38C, Frecventa cardiaca > 120 b/min, Leucocitoza cu neutrofilie, Anemie
  • ȘI cel putin una din urmatoarele: Deshidratare, Alterarea constientei, Dezechilibre electrolitice, Hipotensiune
• Colonoscopia nu este indicata datorita riscului de perforatie!
• Consult chirurgical!

---

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

Reguli pentru testare

• Doar pacienții simptomatici (cu diaree)

• Laboratorul nu va testa probele de scaun de consistență normală

• Probele trebuie prelucrate cât mai rapid sau stocate la 2-8 grade C pană a doua zi

• Culturi toxigenice: Gold standard în cercetare

• GDH – testul glutamatdehidrogenazei

• Detectarea toxinelor prin metode imunenzimatice (EIA): Rezultat rapid, Sn redusă

• Determinarea toxinelor prin metode moleculare (NAAT): Sn și Sp foarte bună, Cost ridicat…

• Colonoscopie

ALGORITM DE DIAGNOSTIC

• Pacient adult cu ≥ 3 scaune moi/zi → PCR sau GDH + toxina sau GDH + PCR
• Varsta < 1 an → nu
• Varsta 1-2 ani → Dupa excluderea altor cause infectioase si neinfectioase
• Varsta > 2 ani → Pacienti cu diaree persistenta/in agravare, cu comorbidități (imunosupresie, colita) si tratament antibiotic in APP

---

TRATAMENT

Algoritm de Tratament (IDSA 2021)

Episod	Tratament Recomandat
Episod Inițial, Non-sever	Preferat: Fidaxomicin 200 mg x2/zi, 10 zile. Alternativă: Vancomicină 125 mg x4/zi, 10 zile.
Episod Inițial, Sever	Preferat: Fidaxomicin 200 mg x2/zi, 10 zile. Alternativă: Vancomicină 125 mg x4/zi, 10 zile.
Episod Inițial, Fulminant	Vancomicină 500 mg x4/zi oral sau pe SNG. Se adaugă metronidazol IV.
Prima Recurență	Preferat: Fidaxomicin 200 mg x2/zi, 10 zile SAU un regim pulsat cu fidaxomicină. Alternativă: Vancomicină într-un regim pulsat și descrescător.
Recurențe Multiple (>2)	Fidaxomicin sau Vancomicină în regim pulsat; Transplant de microbiotă fecală; Tratament adjuvant cu Bezlotoxumab.

Compararea Antibioticelor pentru Tratamentul C. diff

Proprietate	Metronidazol	Vancomicină	Fidaxomicină
Absorbție sistemică	ÎNALTĂ	SCĂZUTĂ	SCĂZUTĂ

| Concentrație în scaun | SCĂZUTĂ | ÎNALTĂ | ÎNALTĂ | | Efect asupra microbiotei | REDUCERE | REDUCERE | PĂSTRARE | | Declinul eliminării | LENT | RAPID | RAPID | | Efect sporicid | - | NU | DA | | Inhibarea sporulării | NU | NU | DA |

PREVENIREA TRANSMITERII INTERUMANE

1. Izolarea pacienților cu infecție probabilă sau certă
2. Măsuri de protecție a personalului medical
   • Mănuși, halate de unică folosință
   • Spălarea pe mâini cu apă și săpun
   • Dosarele medicale nu se introduc în salon
3. Curățenia și dezinfecția
   • Spălare iniţială cu detergent
   • Dezinfecție cu substanțe sporocide- hipoclorit de sodiu 10%
4. Educația pacienților/familiilor lor

---

Rezumat

• Cea mai frecventa diaree asociata antibioterapiei
• Foarte rara in absenta factorilor de risc
• Treceti in revista eventualii factori de risc pentru infectie cu Clostridium difficile in fata unui pacient cu diaree!!
• Teoretic orice antibiotic poate fi implicat in patogenia ICD, dar nu cu aceeasi frecventa…
• Tratamentul conform formei clinic si ghidurilor
• Recomandati utilizarea rationala a antibioticelor
• Instruiti pacientii si personalul sanitar privind importanta igienei mainilor!