5.1. Antivirale

Antivirale

Imaginea Virionului

Imaginea de deschidere prezintă o reconstrucție tridimensională a unui virion, probabil un virus herpetic, evidențiind capsida icosaedrică (structura galbenă complexă) și capsomerele (structurile roz), care sunt subunitățile proteice ce alcătuiesc capsida.

• Metabolism: Terapia antivirală este complexă deoarece virusurile utilizează metabolismul celulei gazdă pentru a se replica.
• Selectivitate: Din acest motiv, selectivitatea medicamentelor antivirale este adesea scăzută.
• Toxicitate: O selectivitate redusă duce la un risc crescut de toxicitate pentru celula gazdă.

De ce Avem Nevoie de Antivirale?

• Niciun agent antiviral, cu excepția celor pentru hepatita C, nu inhibă total replicarea virală.
• Pentru unele virusuri nu există vaccinuri eficiente din cauza mutațiilor rapide (ex: retrovirusuri).
• Vaccinurile existente pot avea probleme, cum ar fi necesitatea de a fi actualizate din cauza rearanjării genetice a virusurilor (ex: virusul gripal).
• Apar constant noi infecții virale pentru care nu există vaccin.
• Dezvoltarea de noi vaccinuri necesită timp.
• Există o nevoie crescută la pacienții cu boli imunosupresoare (SIDA, tumori maligne, transplanturi).

Antiviralul Ideal

Antiviralul ideal ar trebui să îndeplinească următoarele condiții:

Caracteristici Dorite (DA)	Caracteristici de Evitat (NU)
Solubil în apă	Toxicitate
Stabil chimic și metabolic	Carcinogeneză
Absorbție bună	Alergenicitate
	Mutageneză
	Teratogenitate

Antiviralele Actuale

• Problema cea mai importantă: Selectivitatea redusă.
• Alte probleme:
  • Toxicitatea
  • Absorbție slabă
  • Metabolism rapid
  • Eliminare rapidă

Indice Terapeutic

Indicele terapeutic (T.I.) este un raport care măsoară siguranța unui medicament.

$$\text{Indice Terapeutic (T.I.)}=\frac{\text{Doza minima˘ toxica˘ pentru celula˘}}{\text{Doza minima˘ toxica˘ pentru virus}}$$

Un T.I. optim este considerat a fi între 100 și 1000.

Strategii de Acțiune

Un medicament antiviral de succes trebuie să interfere cu:

• O funcție specific virală (ex: o enzimă necesară pentru ciclul de viață viral).
• O funcție celulară de care virusul are nevoie pentru a se replica. În cazul în care interferează cu o funcție celulară, trebuie ca:
• Funcția să fie crucială pentru virus, dar nu și pentru celulă. SAU
• Medicamentul să fie activat numai în celulele infectate cu virus, ucigându-le selectiv.

Strategii Terapeutice și Ținte Virale

• Utilizare: Terapeutică sau profilactică.
• Ținte: Oricare dintre etapele de replicare virală poate fi o țintă pentru intervenția antivirală:
  1. Atașarea de celula gazdă.
  2. Pătrunderea și descoperirea genomului viral.
  3. Sinteza acizilor nucleici virali.
  4. Sinteza proteinelor virale.
  5. Asamblarea noilor virioni.
  6. Eliberarea din celulă (înmugurire).

Descrierea Ciclului de Multiplicare Virală (Exemplu: HIV)

O diagramă detaliată a ciclului de viață al HIV ilustrează pașii succesivi:

1. Legarea (Binding): Virusul se leagă de receptorii celulari (CD4 și CCR5/CXCR4).
2. Fuziunea (Fusion): Anvelopa virală fuzionează cu membrana celulei gazdă.
3. Descoperirea (Uncoating): Capsida virală eliberează ARN-ul viral și enzimele în citoplasmă.
4. Transcripția inversă (Reverse Transcription): Revers transcriptaza virală copiază ARN-ul viral în ADN dublu catenar.
5. Integrarea (Integration): ADN-ul viral este transportat în nucleu și integrat în genomul celulei gazdă de către enzima integrază, formând un provirus.
6. Translația (Translation): Genomul proviral este transcris în ARN mesager, care este apoi translat în poliproteine virale.
7. Asamblarea (Assembly): Componentele virale se asamblează la nivelul membranei celulare.
8. Maturarea și Eliberarea (Maturation & Budding): Virusul imatur înmugurește și se eliberează din celulă. Proteaza virală clivează poliproteinele, ducând la maturarea virionului și transformarea sa într-o particulă infecțioasă.

Ținte Terapeutice în Ciclul HIV

O schemă simplificată arată unde acționează principalele clase de medicamente antiretrovirale:

• NRTI/NNRTI: Inhibitorii nucleozidici/non-nucleozidici ai revers transcriptazei blochează sinteza ADN-ului viral.
• Inhibitorii de integrază: Blochează integrarea ADN-ului viral în genomul gazdei.
• Inhibitorii de protează (IP): Blochează maturarea noilor virioni.

Mecanisme de Acțiune ale Antiviralelor

• Inhibitorii de intrare:
  • Inhibitori de fuziune și Antagoniști ai receptorului CCR5.
• Inhibarea dezvelirii (uncoating):
  • Amantadină, Rimantadină (pentru gripa A).
  • Pleconaril (pentru picornavirusuri).
• Inhibarea sintezei ARN:
  • Interferon, Ribavirină.
• Inhibarea replicării genomului:
  • Inhibitori ai ADN-polimerazei sau Revers Transcriptazei:
    • Analogi nucleozidici/nucleotidici: Aciclovir, AZT, Lamivudină.
    • Inhibitori non-nucleozidici ai RT.
• Inhibarea asamblării virusurilor:
  • Inhibitori de protează.
• Inhibarea eliberării virale:
  • Inhibitori de neuraminidază (pentru gripă).

Analogi Nucleozidici

Majoritatea antiviralelor sunt analogi nucleozidici. Nucleozidele sunt componente ale acizilor nucleici, formate dintr-o bază azotată și un zahar.

Tip de Bază	Baze Azotate (Nucleotide)	Nucleozide Corespunzătoare
Purine	Adenină, Guanină	Adenozină, Guanozină
Pirimidine	Citozină, Uracil, Timină	Citidină, Uridină, Timidină

Istoric

• 1962: Idoxuridina - un analog pirimidinic, toxic, utilizat topic pentru keratita herpetică.
• 1983: Aciclovir - un analog purinic, eficient împotriva herpesvirusurilor, activat selectiv în celulele infectate.
• Anii 1990: Apariția inhibitorilor de protează pentru tratamentul HIV.

Spectrul de Acțiune al Antiviralelor

Avem agenți antivirali eficienți împotriva următoarelor familii de virusuri:

• Herpesvirusuri:
  • Herpes simplex 1 și 2 (HSV)
  • Varicella-zoster (VZV)
  • Cytomegalovirus (CMV)
• Retrovirusuri:
  • HIV
• Altele:
  • Influenza A și B
  • Virusul sincițial respirator (VSR)
  • Virusurile hepatitice B și C (VHB, VHC)
  • SARS-CoV-2

---

Clase de Antivirale după Ținta din Ciclul Viral

1. Inhibitori ai Atașării de Celulă

Această etapă poate fi inhibată prin:

• Agenți care mimează situsul de atașare viral și se leagă de receptorul celular, blocându-l.
• Agenți care mimează receptorul celular și se leagă de virus.

Exemple (Terapia HIV):

• Maraviroc: Un antagonist al receptorului CCR5. Prin blocarea acestui co-receptor, previne intrarea virusului HIV cu tropism R5 în celulă.
• Enfuvirtide (Fuzeon): Un inhibitor de fuziune. Se leagă de proteina virală gp41, prevenind fuziunea membranei virale cu cea a celulei gazdă.

2. Inhibitori ai Penetrării și Dezvelirii

• Pleconaril:
  • Agent cu spectru larg anti-picornavirus.
  • Se leagă de un “buzunar” din capsida virală, blocând atașarea și dezvelirea.
  • Disponibil oral și ca spray nazal, dar nu este aprobat de FDA.

3. Inhibitori ai Replicării Genomului

Polimerazele virale (ADN-polimeraza, ARN-polimeraza, revers-transcriptaza) sunt ținte excelente, iar majoritatea antiviralelor actuale acționează la acest nivel.

• Mecanism: Funcționează ca analogi nucleozidici/nucleotidici, fiind încorporați în lanțul de acid nucleic în creștere și blocând elongarea acestuia.
• Activare: Majoritatea sunt pro-medicamente, necesitând fosforilare pentru a deveni active. Această activare are loc preferențial în celulele infectate (ex. prin timidin-kinaza virală), ceea ce le conferă selectivitate.
• Toxicitate: Variază de la bine tolerat (Aciclovir) la foarte toxic (AZT).
• Farmacocinetică: Au, în general, un timp de înjumătățire seric scurt (1-4 ore).

Exemple de Inhibitori ai Replicării

• Vidarabina (ara-A):
  • Interferează cu sinteza ADN-ului viral.
  • Eficientă topic (preparate oftalmice) pentru keratita cauzată de HSV-1 și HSV-2.
• Aciclovir:
  • Analog purinic cu activitate anti-herpetică (HSV-1 > HSV-2 > VZV > EBV).
  • Are biodisponibilitate orală scăzută.
  • Este fosforilat de timidin-kinaza virală la aciclovir-monofosfat, apoi de kinazele celulare la aciclovir-trifosfat. Acesta inhibă competitiv ADN-polimeraza virală.
  • Indicații: Herpes genital primar și recurent, herpes labial, varicelă la adulți, herpes zoster, encefalită herpetică (IV).
  • Rezistența: Poate apărea prin mutații în gena timidin-kinazei virale.
• Valaciclovir:
  • Este un pro-medicament (ester) al aciclovirului.
  • Are o biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât aciclovirul.
• Penciclovir și Famciclovir:
  • Penciclovir: Analog guanozinic, utilizat topic (cremă) pentru herpesul orolabial.
  • Famciclovir: Pro-medicament al penciclovirului, cu administrare orală. Activ și împotriva VHB.
• Ganciclovir și Valganciclovir:
  • Ganciclovir: Analog nucleozidic cu activitate excelentă împotriva tuturor virusurilor herpetice, în special CMV.
  • Mecanism: Este fosforilat de o kinază specifică CMV.
  • Toxicitate: Efect advers major este supresia măduvei osoase (neutropenie).
  • Indicații: Pneumonie și retinită cu CMV la pacienții imunodeprimați (transplant, HIV).
  • Valganciclovir: Pro-medicament al ganciclovirului, cu administrare orală, înlocuiește Ganciclovirul IV.
• Foscarnet:
  • Analog de pirofosfat, administrat IV.
  • Inhibă direct ADN-polimeraza virală și revers-transcriptaza, fără a necesita fosforilare.
  • Avantaj: Este activ împotriva tulpinilor de HSV/VZV rezistente la Aciclovir și a tulpinilor de CMV rezistente la Ganciclovir.
  • Toxicitate: Nefrotoxicitate, dezechilibre electrolitice.
• Ribavirina:
  • Analog de guanozină cu spectru larg (ARN și ADN virusuri).
  • Indicații: Aerosolizat pentru infecții severe cu VSR la copii; oral, în asociere cu interferon, pentru hepatita cronică C; IV pentru febre hemoragice (febra Lassa).
• Cidofovir:
  • Analog nucleotidic.
  • Nu este dependent de fosforilarea virală pentru activare.
  • Utilizat IV pentru retinita cu CMV la pacienții cu HIV.
  • Efect advers major: insuficiență renală.
• Antivirale pentru Hepatita B (VHB):
  • Lamivudina (3TC): Inhibă revers-transcriptaza HIV și ADN-polimeraza VHB.
  • Adefovir (Hepsera): Analog nucleotidic.
  • Entecavir (Baraclude): Inhibitor selectiv al revers-transcriptazei VHB.
  • Tenofovir: Foarte eficient, inclusiv pe tulpini rezistente la alți analogi. Există două formulări: TDF (fumarat disoproxil), cu risc de nefrotoxicitate și afectare osoasă, și TAF (alafenamidă), cu un profil de siguranță mai bun.
• Brivudina:
  • Analog pirimidinic utilizat pentru HSV-1 și VZV.
  • Se încorporează în ADN-ul viral, formând perechi de baze instabile.

4. Inhibitori ai Eliberării Virale

Inhibitori de Neuraminidază

• Exemple: Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir.
• Ținta: Neuraminidaza, o enzimă de pe suprafața virusului gripal, esențială pentru eliberarea noilor virioni din celula infectată.
• Spectru: Eficiente împotriva gripei A și B.
• Utilizare: Atât pentru profilaxie, cât și pentru tratament.
• Administrare: Oseltamivir (oral), Zanamivir (spray intranazal, risc de bronhospasm), Peramivir (perfuzie IV pentru gripa severă).

5. Inhibitori ai Integrării ADN-ului

Inhibitori de Integrază HIV

• Exemple: Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir.
• Mecanism: Blochează enzima virală integraza, împiedicând inserarea ADN-ului proviral în genomul celulei gazdă. Acest pas este esențial pentru replicarea retrovirusurilor.

Favipiravir

• Mecanism: Este un inhibitor puternic și selectiv al ARN-polimerazei virale.
• Spectru: Activ pe toate subtipurile de virus gripal (inclusiv cele rezistente la alte clase) și pe alte virusuri ARN, inclusiv SARS-CoV-2.
• Contraindicație: Sarcină.

6. Inhibitori ai Sintezei Proteinelor (Inhibitori de Protează)

• Mecanism: Multe virusuri (ex: HIV, VHC) sintetizează poliproteine lungi, care trebuie apoi clivate de o protează specific virală pentru a genera proteinele funcționale necesare asamblării noilor virioni. Inhibitorii de protează blochează această etapă finală de maturare.
• Terapia HIV:
  • Exemple: Saquinavir, Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir.
  • Caracteristici: Au biodisponibilitate redusă. Ritonavirul este folosit în doze mici ca “booster” farmacocinetic pentru alți inhibitori de protează. Se folosesc întotdeauna în combinație cu alte clase de antiretrovirale.

Antivirale cu Acțiune Directă (DAA) pentru Hepatita C

Apariția DAA a revoluționat tratamentul hepatitei C, permițând vindecarea virologică în peste 90% din cazuri, cu tratamente orale de scurtă durată (8-12 săptămâni). Acestea țintesc proteinele non-structurale (NS) ale VHC, esențiale pentru replicare.

Țintele Terapeutice în VHC

Genomul VHC codifică un poliprotein care este clivat în proteine structurale (C, E1, E2) și non-structurale (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Principalele clase de DAA sunt:

• Inhibitori de protează NS3/4A: Se termină în “-previr” (ex: Simeprevir, Grazoprevir, Glecaprevir).
• Inhibitori ai complexului de replicare NS5A: Se termină în “-asvir” (ex: Ledipasvir, Daclatasvir, Velpatasvir).
• Inhibitori de polimerază NS5B:
  • Nucleozidici/nucleotidici: Se termină în “-buvir” (ex: Sofosbuvir).
  • Non-nucleozidici: (ex: Dasabuvir).

Exemple de Combinații DAA

• Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni)
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir (Viekirax + Exviera)
• Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa) - combinație pangenotipică.
• Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi)
• Glecaprevir + Pibrentasvir (Maviret) - combinație pangenotipică.

Caracteristicile Terapiei cu DAA

• Toleranță: În general bună, cele mai frecvente reacții adverse fiind oboseala și cefaleea. Unele combinații pot cauza creșterea transaminazelor sau bilirubinei.
• Rezistență: Sofosbuvirul are o barieră genetică înaltă la rezistență. Celelalte clase au o barieră mai slabă, iar în caz de eșec terapeutic pot apărea mutații de rezistență.
• Interacțiuni medicamentoase: Trebuie verificate cu atenție, în special cu medicamente metabolizate prin citocromul P450 3A. Combinația sofosbuvir + amiodaronă trebuie evitată.

Alte Antivirale (SARS-CoV-2)

• Remdesivir:
  • Analog nucleotidic cu spectru larg.
  • Inhibă ARN-polimeraza virală (RdRp).
  • Recomandat în formele moderate de COVID-19 cu potențial de evoluție severă.
• Molnupiravir:
  • Antiviral oral care oprește replicarea virală.
  • Recomandat la pacienții cu risc crescut, în primele 5 zile de boală.
  • Nu este recomandat în sarcină.
• Paxlovid:
  • Combinație de nirmatrelvir (un inhibitor de protează) și ritonavir (un booster farmacocinetic).
  • Recomandat la pacienții cu risc crescut, în primele 5 zile de boală.