2. Gripa Sezonieră și Tusea Convulsivă

Gripa sezonieră și Tusea convulsivă

Agendă

• Gripa sezonieră
• Tusea convulsivă

---

Gripa Sezonieră (Interpandemică)

Caracteristici Generale Gripă

Descrierea Imaginilor de Microscopie Electronică

Imaginile contrastante arată diferențele structurale între diverse tipuri de virusuri:

• Adenovirusul: are o structură icosaedrică complexă, cu o capsida formată din hexoni și pentoni, și un genom ADN dublu catenar.
• Parvovirusul: este mult mai simplu, cu o structură icosaedrică și un genom ADN monocatenar.
• Virusul Gripal: este un virus anvelopat, cu un aspect mai neregulat. Anvelopa sa conține glicoproteine de suprafață (hemaglutinină și neuraminidază), iar în interior se află nucleocapsida elicoidală ce conține genomul ARN segmentat.

• Rezervor: Animal
• Caracteristici: Variații antigenice frecvente ce duc la epidemii sezoniere; poate declanșa o reacție imună exacerbată (“furtună citokinică”).
• Clinic: Boală acută respiratorie febrilă cu manifestări sistemice.
• Tratament: Există medicamente antivirale specifice.

Etiologie Virusuri Gripale

• Familia: Orthomyxoviridae
• Genul: Influenzavirus
• Tipuri: A, B și C. Tipul D afectează doar animalele.

Structura Virusului Gripal

Descrierea Diagramei “Influenza Virus Anatomy”

Diagrama ilustrează componentele cheie ale unui virion gripal:

• Anvelopa virală: un strat dublu lipidic preluat de la celula gazdă.
• Glicoproteine de suprafață: inserate în anvelopă, esențiale pentru infecțiozitate:
  • Hemaglutinina (HA): are forma unei țepi și este responsabilă de atașarea la celula gazdă.
  • Neuraminidaza (NA): are forma unei ciuperci și este responsabilă de eliberarea noilor virioni din celula gazdă.
• Proteina M1: un strat proteic intern care căptușește anvelopa.
• Nucleocapsida: are o simetrie elicoidală și conține:
  • Genomul ARN viral, segmentat (8 segmente).
  • Nucleoproteina (NP), specifică de tip (A, B, C).
  • Complexul polimerazei virale, format din 3 proteine.

Funcțiile Glicoproteinelor de Suprafață

• Hemaglutinina (HA):
  • Există 18 tipuri de HA.
  • Atașează virusul de receptorii de pe mucoasa tractului respirator, inițiind infecția.
  • Este principalul antigen implicat în variațiile antigenice.
• Neuraminidaza (NA):
  • Există 11 tipuri de NA.
  • Eliberează virionii maturi din celulele infectate.
  • Favorizează diseminarea infecției în organism.

Variații Antigenice

Virusurile gripale au o capacitate deosebită de a suferi modificări antigenice la nivelul glicoproteinelor externe (HA și NA), ceea ce explică manifestările procesului epidemiologic.

• Variații minore (Drift Antigenic):
  • Apar la virusurile A și B.
  • Sunt cauzate de mutații punctiforme în genele HA și/sau NA.
  • Structura de bază a virusului rămâne aceeași, fără apariția unui nou subtip viral.
  • Permit virusului să infecteze gazde cu imunitate preexistentă.
  • Sunt la originea epidemiilor sezoniere.
• Variații majore (Shift Antigenic):
  • Apar doar la virusul gripal A.
  • Presupun înlocuirea completă a genei HA și/sau NA cu una nouă, provenită de la o tulpină virală diferită (de obicei de origine animală).
  • Acest proces, numit reasortare genetică, are loc atunci când două tulpini virale diferite infectează simultan aceeași celulă gazdă.
  • Rezultă un nou subtip viral, față de care populația umană nu are imunitate.
  • Sunt la originea pandemiilor.

Epidemiologie

• Răspândire: Universală, cu evoluție endemică, epidemică sau pandemică.
• Sursa de infecție:
  • Umană: pacienți simptomatici sau asimptomatici.
  • Animală: porcine (H1N1), păsări (H5N1), cabaline.
• Transmiterea: Predominant aerogenă (picături Pflugge) și prin contact cu obiecte recent contaminate.
• Factori favorizanți: Contact interuman strâns, aglomerări, lipsa igienei.
• Receptivitatea: Universală.
• Imunitate: Specifică de tip și subtip.

Patogenie

Descrierea Schemei de Patogenie

Procesul patogenic începe cu pătrunderea virusului prin picături respiratorii în celulele epiteliale, de la nivel nazofaringian până la nivel alveolar. Odată depășite mecanismele de apărare locale, se declanșează o reacție inflamatorie locală (infecție respiratorie). Aceasta induce un răspuns sistemic, mediat de citokine pro-inflamatorii, care poate culmina cu o furtună citokinică. În paralel, se dezvoltă un răspuns imun umoral și celular (mediat de interferonul endogen).

Furtuna Citokinică

Descrierea Diagramei “Cytokine Storm”

1. Infecția inițială: Virusul infectează celulele epiteliale pulmonare și macrofagele alveolare, care încep să producă și să elibereze citokine și chemokine (în special interferoni).
2. Amplificarea: Macrofagele activate și celulele dendritice infectate declanșează un răspuns imun extins, inițiind furtuna citokinică.
3. Infiltrarea: Chemokinele eliberate atrag masiv celule inflamatorii (limfocite, monocite, granulocite) din vasele de sânge la locul infecției. Aceste celule noi eliberează la rândul lor și mai multe citokine, amplificând exponențial furtuna. Acest proces duce la edem, exsudat și infiltrare celulară masivă în plămâni.

Furtuna citokinică poate duce la leziuni endoteliale, sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS), șoc cardiovascular și insuficiență multiplă de organe.

Efectul asupra Mucoasei Traheale

Descrierea Imaginilor de Microscopie

Imaginile arată efectul devastator al infecției gripale asupra epiteliului respirator:

• Normal: Mucoasa traheală prezintă un strat dens de cili, esențiali pentru clearance-ul mucusului.
• La 3 zile post-infecție: Se observă o distrugere masivă a celulelor ciliate.
• La 7 zile post-infecție: Celulele ciliate sunt aproape complet absente, lăsând mucoasa vulnerabilă la colonizarea bacteriană și suprainfecții.

Tablou Clinic

Evoluția variază de la forme asimptomatice la forme severe, letale.

• Incubație: 18-36 ore (în medie 1-4 zile).
• Debut: Brusc, brutal, cu simptome nespecifice:
  • Febră înaltă (40-41°C)
  • Frisonete sau frisoane
  • Cefalee
  • Astenie marcată
  • Anorexie
  • Dureri musculare și articulare (“aches”)
• Perioada de stare: Simptomele de debut se accentuează.
  • Catarul respirator: Este discret, descris ca “gripă uscată”.
  • Mialgii intense: Descris ca “sindrom de zdrobire musculară”.
  • Alte manifestări: Pot apărea manifestări digestive, neuro-encefalitice sau hemoragipare (epistaxis, hemoptizie).
• Examen obiectiv: Modificările la nivelul aparatului respirator sunt minime în formele necomplicate.

Frecvența Simptomelor

Un grafic arată că cele mai frecvente simptome raportate sunt: tusea, starea de rău general (malaise), febra, debutul brusc, frisoanele, cefaleea și mialgiile, fiecare fiind prezent în peste 60-80% din cazuri.

Complicații

• Virale
• Bacteriene
• Sindrom Reye
• Alte complicații severe

Complicații Virale

• Respiratorii: Crup viral, bronșiolite, pneumonii gripale primare (severe, cu aspect de alveolită hemoragică și ARDS).
• Neurologice: Nevrite, sindrom Guillain-Barré, mielită transversă, encefalită.
• Cardiace: Miocardită, pericardită (mortalitate crescută la pacienții cardiaci).
• Musculare: Miozite, mioglobinurie (mai frecvente la copii și în infecția cu virus tip B).

Risc Crescut de Infarct Miocardic Acut (IMA)

Date din Studii Clinice (NEJM, 2018)

• Riscul de a suferi un IMA este de 6 ori mai mare în primele 7 zile după o infecție gripală confirmată.
• Riscul este semnificativ crescut atât pentru Influenza B (de 10.11 ori), cât și pentru Influenza A (de 5.17 ori).
• Mecanismul implică furtuna de citokine proinflamatorii care duce la disfuncție endotelială și ruptura plăcilor de aterom.

Sindromul de Detresă Respiratorie Acută (ARDS)

Aspect Radiologic

Radiografia toracică în ARDS are un aspect caracteristic de “sticlă mată”, cu opacități alveolare multifocale, bilaterale, distribuite predominant perihilar și în lobii inferiori.

Mortalitatea în ARDS este de aproximativ 50%, iar vindecarea se poate face cu fibrozare pulmonară.

Complicații Bacteriene

• Sinuzite, otite, bronșite.
• Pneumonii bacteriene secundare sau bronho-pneumonii (agenți frecvenți: St. pneumoniae, Staph. aureus, H. influenzae).
• Exacerbarea bolilor cronice pulmonare (BPCO, astm, fibroză chistică).

Sindromul Reye

• Encefalopatie acută asociată cu degenerescență grăsoasă hepatică.
• Apare frecvent la copii în contextul unei infecții virale (gripa A, B, sau varicelă) tratate cu derivați salicilici (aspirină).

Complicații Severe

• Sindromul șocului toxic (TSS): Raportat în epidemii recente, indus de toxine stafilococice.
• La gravide: Evoluție severă, letalitate dublă și risc de teratogenitate.

Diagnostic Pozitiv

1. Epidemiologic: Context de sezonalitate, epidemie, lipsa vaccinării.
2. Clinic: Boală febrilă acută cu predominanța suferinței sistemice față de cea respiratorie.
3. Laborator:
   • Teste rapide de detecție a antigenelor virale: Permit un screening rapid (15-30 min) și izolarea precoce a cazurilor. Pot detecta și diferenția virusurile gripale A, B, VSR și SARS-CoV-2.
   • Detecția ARN viral (RT-PCR): Este metoda de confirmare (“standardul de aur”), cu sensibilitate și specificitate înaltă.
   • Cultura virală și testele serologice sunt mai rar utilizate în practică.

Dinamica Infecției

Graficele arată că titrul viral în secrețiile nazofaringiene atinge un maxim în primele 1-3 zile de boală, coincizând cu debutul febrei și al simptomelor clinice. Virusul poate fi detectat prin PCR înainte de debutul simptomelor și persistă pe durata bolii acute.

Diagnostic Diferențial

• Alte infecții respiratorii virale: Coriza acută (guturai), infecții cu SARS-CoV-2, adenovirusuri, VSR, virusuri paragripale.
• Pneumonii atipice: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila, Coxiella.
• Debutul bolilor eruptive: Rujeola, varicela.
• Alte boli infecțioase sistemice: Leptospiroză, bruceloză, febră tifoidă.
• Boli “flu-like”: Tuberculoză, hepatită virală acută A, sepsis.

Sezonalitatea Virusurilor Respiratorii

O diagramă ilustrează prevalența diferitelor virusuri pe parcursul anului. Rinovirusurile și Coronavirusurile circulă tot anul. VSR și Influenza au un vârf clar în lunile de iarnă (Decembrie - Februarie), în timp ce virusurile paragripale (PIV) și adenovirusurile au vârfuri în alte sezoane.

Tratament

• Măsuri generale: Izolare, repaus la pat, dietă hidrică.
• Tratament medicamentos:
  • Simptomatic: antitermice, antiinflamatoare.
  • Patogenic: Corticoterapie (Dexametazonă 6 mg/zi) în formele severe cu ARDS.
  • Antiviral: Recomandat pentru grupele de risc sau în caz de complicații.

Grupe de Risc pentru Forme Severe

• Vârstnicii (>65 ani) și sugarii/copiii mici.
• Pacienții cu patologii cronice (respiratorii, cardiace, hepatice, renale, diabet, obezitate).
• Pacienții cu imunodeficiențe sau neoplazii.
• Persoanele instituționalizate.
• Gravidele și lăuzele.

Terapii Antivirale

Mecanisme de Acțiune Antivirale

• Inhibitorii proteinei M2 (Amantadina, Rimantadina): Blochează canalul ionic M2, împiedicând decapsidarea virusului. Activi doar pe virusul gripal A. În prezent, rezistența este foarte mare.
• Inhibitorii de Neuraminidază (IN) (Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir): Blochează enzima NA, împiedicând eliberarea noilor virioni din celulă. Activi pe virusurile A și B.
• Inhibitorii de Endonuclează (Baloxavir): Blochează o enzimă esențială pentru replicarea virală (transcriptaza). Activ pe A și B.

Parametru	Oseltamivir (Tamiflu)	Zanamivir (Relenza)	Peramivir (Rapivab)	Baloxavir (Xofluza)
Administrare	Oral (PO)	Inhalator	Intravenos (IV)	Oral (PO)
Doză adult (tratament)	75 mg de 2 ori/zi, 5 zile	10 mg (2 inhalații) de 2 ori/zi, 5 zile	600 mg perfuzie, doză unică	40-80 mg, doză unică
Doză adult (profilaxie)	75 mg o dată/zi, 7-10 zile	10 mg o dată/zi, 7-10 zile	Nu este indicat	Nu este indicat
Efecte adverse	Tulburări GI, insomnie, tulburări de comportament	Cefalee, dureri în gât. Risc de bronhospasm la astmatici.	Diaree, reacții de hipersensibilitate	Diaree. A se evita administrarea cu lactate sau cationi.

Tratamente Noi Antivirale

• Favipiravir (Avigan): Inhibitor de ARN-polimerază virală, cu spectru larg (activ și pe SARS-CoV-2).
• Peramivir (Rapiacta): Antiviral IV, util la pacienții spitalizați sau cu intoleranță la alte forme de administrare.
• Baloxavir (Xofluza): Inhibitor de endonuclează, eficient în doză unică orală.

Strategii Profilactice

Vaccinarea Anuală

Este cea mai eficientă metodă de profilaxie.

• Tipuri:
  • Vaccin quadrivalent cu virus inactivat (QIV): administrat intramuscular (im) sau subcutanat (sc).
  • Vaccin cu virus viu atenuat (LAIV): administrat intranazal, pentru persoane sănătoase (2-49 ani).
• Indicații: Toate persoanele cu vârsta > 6 luni, cu prioritate pentru grupele de risc și gravide.
• Perioada optimă: Octombrie - Noiembrie, înainte de începerea sezonului gripal (care are vârful în Ianuarie-Februarie).
• Contraindicații: Reacție alergică severă anterioară, boală acută febrilă, istoric de sindrom Guillain-Barré.

Chimioprofilaxia

• Utilizarea antiviralelor (ex: Oseltamivir) pentru a preveni boala.
• Indicații:
  • Subiecți la risc cu contact infectant.
  • În focar, în colectivități.
  • La persoane cu contraindicații la vaccinare.

Măsuri pentru Personalul Medical

• Respectarea precauțiunilor standard.
• Utilizarea echipamentului de protecție individuală (mască FFP2, mănuși, halat, ochelari).
• Vaccinare anuală obligatorie.
• Chimioprofilaxie și tratament precoce, la nevoie.

---

Tusea Convulsivă (Pertussis)

Boală infecto-contagioasă acută, specific umană, cauzată de Bordetella pertussis. Se manifestă clinic prin accese paroxistice de tuse spasmodică, fiind cunoscută și ca “tusea măgărească” sau “tusea de 100 de zile”.

Etiologie

• Agent patogen: Bordetella pertussis, un cocobacil gram-negativ, încapsulat și strict aerob.
• Factori de virulență:
  • Componente de suprafață (adezine): Hemaglutinina filamentoasă (FHA), pertactina (PRN) - asigură atașarea la epiteliul respirator.
  • Toxine:
    • Toxina pertussis (PT): Alterază funcția fagocitelor, induce limfocitoză și secreție de insulină (risc de hipoglicemie).
    • Citotoxina traheală (TCT): Distruge celulele ciliate ale epiteliului respirator.
    • Endotoxina: Are efect pirogenic (febră) și histamino-sensibilizant (hipotensiune).

Epidemiologie

• Rezervor: Exclusiv uman (bolnavi, purtători asimptomatici).
• Transmitere: Directă (aerogenă) și indirectă (obiecte contaminate).
• Contagiozitate: Foarte mare, în special în perioada catarală.
• Receptivitate: Generală. Nou-născuții nu primesc imunitate transplacentară și sunt foarte susceptibili. Imunitatea post-vaccinală durează aproximativ 12 ani, astfel adolescenții și adulții devin din nou susceptibili.
• Morbiditate: A scăzut prin vaccinare, dar rămâne o problemă din cauza fluctuațiilor în acceptarea vaccinării și a formelor atipice la adulți, care devin surse de infecție pentru sugari.

Patogenie

Descrierea Procesului Patogenic

Bordetella pertussis pătrunde pe cale respiratorie și, datorită adezinelor, se atașează selectiv de celulele ciliate ale epiteliului traheo-bronșic. Bacteria nu invadează sângele, ci se multiplică local. Toxinele eliberate, în special citotoxina traheală, distrug celulele ciliate, perturbând clearance-ul muco-ciliar normal și provocând leziuni tisulare locale, care stau la baza tusei persistente. Toxina pertussis pătrunde în circulație și produce manifestările sistemice (limfocitoză, hipoglicemie).

Tablou Clinic

Evoluează în 3 stadii, pe o durată de până la 12 săptămâni.

• Stadiul 1 - Cataral (1-2 săptămâni):
  • Debut insidios, cu semne nespecifice: rinoree, febră joasă, tuse ușoară, ocazională.
  • Tusea devine progresiv mai severă, predominant nocturnă, spastică și rezistentă la antitusive.
  • Este perioada de maximă contagiozitate.
• Stadiul 2 - Paroxistic (1-10 săptămâni):
  • Caracterizat de accese de tuse paroxistică (chinte).
  • Accesul tipic: O serie de 5-10 secuse de tuse expiratorie rapidă, urmată de apnee cu cianoză, apoi o inspirație profundă, forțată și zgomotoasă, numită repriză (“whoop” sau “zbieret de măgar”).
  • Accesul se termină adesea cu expectorarea unui mucus vâscos și vărsături.
  • Numărul acceselor pe 24h definește severitatea (ușoară: <6, medie: 10-30, severă: >30).
• Stadiul 3 - Convalescență (2-3 săptămâni sau mai mult):
  • Accesele de tuse scad treptat în frecvență și intensitate, dar pot reveni la orice infecție respiratorie ulterioară.

Diagnostic Pozitiv

• Date epidemiologice: Contact cu un caz cunoscut, istoric de vaccinare absent sau incomplet.
• Date clinice: Tuse paroxistică tipică, cu repriză, vărsături post-tusă, rebelă la tratament uzual.
• Date de laborator:
  • Hemoleucograma: Leucocitoză marcată cu limfocitoză semnificativă (60-80%).
  • Biochimie: Risc de hipoglicemie.
  • Radiografie toracică: Poate fi normală sau poate arăta un infiltrat perihilar.

Diagnostic de Certitudine

Metode de Recoltare și Testare

Prelevarea se face cu un tampon steril din nazofaringe.

• Cultura pe mediul Bordet-Gengou: “Standardul de aur”, dar cu sensibilitate scăzută.
• Detecția ADN bacterian (PCR): Metoda cea mai sensibilă și rapidă, preferată în prezent.
• Serologie (ELISA): Detectează anticorpi, utilă în stadiile tardive ale bolii.

Diagnostic Diferențial

• Infecții cu B. parapertussis, Mycoplasma, Chlamydophila.
• Alte infecții virale (VSR, adenovirus).
• Laringo-traheite, bronșiolite.
• Tuberculoză pulmonară.
• Aspirație de corp străin.
• Astm bronșic, fibroză chistică, reflux gastro-esofagian.

Complicații

Complicații Respiratorii

• Bronhopneumonia (cea mai frecventă cauză de deces).
• Pneumonia de aspirație.
• Apnee (în special la sugari).

Complicații Mecanice

Sunt cauzate de creșterea bruscă a presiunii în timpul acceselor de tuse.

Semne Clinice

O imagine clinică arată un copil cu hemoragie subconjunctivală bilaterală și echimoze periorbitale, semne clasice ale efortului de tuse.

• Hemoragii: subconjunctivale, nazale (epistaxis), intracerebrale.
• Pneumotorax, emfizem subcutanat.
• Hernii (ombilicală, inghinală), prolaps rectal.
• Ulcerații ale frenului lingual.

Complicații Nervoase

• Rare, dar severe: convulsii, encefalopatie pertussis (cu comă, hemiplegii).
• Pot lăsa sechele severe: retard psihic, sechele motorii, cecitate, surditate.

Tratament

Măsuri Generale

• Forme ușoare/medii: Tratament ambulator, izolare.
• Forme severe/complicate: Internare obligatorie, monitorizarea funcțiilor vitale, oxigenoterapie, aspirația secrețiilor, reechilibrare hidro-electrolitică.

Tratament Etiologic (Antibiotic)

Reduce severitatea și durata bolii, și limitează contagiozitatea.

• De elecție (Macrolide):
  • Azitromicina: 10 mg/kg în prima zi, apoi 5 mg/kg/zi pentru încă 4 zile.
  • Claritromicina: 15 mg/kg/zi, timp de 7 zile.
• Alternativă (la pacienți > 2 luni):
  • Cotrimoxazol (TMP/SMX): timp de 14 zile.

Grup de vârstă	Agent Primar (Azitromicină)	Agent Alternativ (Claritromicină)	Agent Alternativ (TMP/SMX)
< 1 lună	10 mg/kg/zi, 5 zile (agent recomandat)	Nu este preferat (risc de stenoză pilorică)	Contraindicat (<2 luni)
1-5 luni	10 mg/kg/zi, 5 zile	15 mg/kg/zi, 7 zile	Contraindicat (<2 luni)
≥ 6 luni & Copii	10 mg/kg (ziua 1), apoi 5 mg/kg (zilele 2-5)	15 mg/kg/zi, 7 zile	8 mg/kg/zi (TMP), 14 zile
Adulți	500 mg (ziua 1), apoi 250 mg (zilele 2-5)	1 g/zi, 7 zile	320 mg/zi (TMP), 14 zile

Tratament Patogenic

• Sedative, neuroleptice: Utilizate cu prudență pentru a calma tusea.
• Corticosteroizi (Dexametazonă/HHC): Reduc numărul și severitatea paroxismelor.
• β-adrenergice (Salbutamol): Pot avea efect bronhodilatator.
• Tratamentul encefalitei: Corticosteroizi, soluții hipertone (manitol), fenobarbital.

Profilaxie

• Măsuri față de bolnav: Declarare obligatorie, izolare (4 săptămâni la netratați, 10 zile la tratați).
• Măsuri față de contacți: Carantină (14 zile), chimioprofilaxie cu macrolide la contacții apropiați, receptivi.
• Imunizare activă (Profilaxie primară):
  • Este obligatorie, inclusă în Programul Național de Imunizare (PNI).
  • Se folosește vaccinul combinat DTP (Difterie-Tetanus-Pertussis).
  • Eficiența vaccinului este de 70-85%, cu o durată de protecție de max. 12 ani.
  • Se recomandă un rapel la adult (Tdap), inclusiv la gravide în trimestrul III, pentru a proteja nou-născutul prin anticorpi transplacentari (imunizare pasivă).